199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 kát úgy állíthatjuk- elő, hogy a szabad bázist a kívánt sóképző sav megfelelő mennyiségével, hagyományos módon reagáltatjuk. A szabad bázist a só bázissal való kezelésével állíthatjuk elő. Például híg, vizes bázis oldatokat alkalmazhatunk. Híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia és nátrium-hidrogén-karbonát oldatok felelnek meg erre a célra. A szabad bázis a sóformátói bizonyos fizikai tulajdonságokban, így a poláros oldószerekben való oldhatóságban különbözik, de a találmány céljai szempontjából a sók egyébként ekvivalensek a megfelelő bázisformával. A találmány szerinti vegyületek és a megfelelő sóik szolvatálatlan és szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal szolvatált formák a találmány céljai szempontjából ekvivalensek a nem szolvatált formákkal. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek az irodalomból, így például a 3 326 924, 3 717 647, 4 282 233 és 4 072 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból gyógyászatilag hatásos vegyületekként ismertek, amelyek antihisztamin és/vagy allergiaellenes tulajdonságúak. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XIII) általános képletű vegyület és savaddíciós sói R2 fluoratom — új vegyület. Ez általánosan beletartozik az 535 769 számú svájci szabadalmi leírás oltalmi körébe, de ezt soha le nem írták az irodalomban, és az ismert vegyületekhez viszonyítva jobb tulajdonságúnak bizonyult. A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd formájúak a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és szuppozitóriumok. A hatóanyagot általában egy vagy több megfelelő hordozóval keverjük, amely hígítószer, ízesítőanyag, oldáskönnyítő anyag, kötőanyag, szuszpendálószer, kenőanyag, vagy a tabletta szétesését elősegítő anyag vagy kapszulázóanyag lehet. Alkalmas szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény" elnevezés magában foglalja a hatóanyag kapszulázóanyaggal való kikészítését is, amikor is olyan kapszulát kapunk, amelyben a hatóanyagot (más Hordozóval együtt vagy anélkül) a hordozóanyag veszi körül, amely ily módon közvetlen kapcsolatban van vele. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatók. Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetők 4 5 a parenterális injektálásra alkalmas vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. Az orálisan adagolható vizes oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és kívánt esetben megfelelő édesítőszereket, oldó- és sűrítőanyagokat, megfelelő színező anyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket adhatunk hozzá. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók úgy készülnek, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumival, gyantával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és más jól ismert szuszpendálószerekkel diszpergáljuk. A találmány szerinti készítményeket transzdermális formában, például transzdermálisan elfogadható hordozóval is elkészíthetjük. A transzdermális készítmény lehet krém, tej és/vagy emulzió, amely a bőrön alkalmazható megfelelő kötőanyagba vagy mátrix vagy tartály (reservoir) típusú transzdermális lemezkébe (tapaszba) foglalható, amint az a szakirodalomból erre a célra ismert. A transzdermálisan elfogadható készítmény előnyösen mátrix vagy tartály típusú lemezke, amely a bőrre felvíve és egy ideig ott tartva lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletű vegyület kívánt mennyisége a bőrön keresztülhatoljon. A legelőnyösebben a találmány szerinti lemezkét 24 órán át kell viselni, és így kb. 1 mg és kb. 40 mg, előnyösebben kb. 5 mg és kb. 10 mg közötti mennyiségű találmány szerinti vegyület adagolását biztosítja. A lemezkét aztán szükség esetén friss lemezkével helyettesítjük, így a rászoruló betegben az I általános képletű vegyület állandó vérszintje állandó értéken tartható. Ennek az új transzdermális dózisformának az alkalmazása és az előírt módon való használata a fentebb ismertetett előnyökkel jár. A dózis más időközönként, például 3 naponként vagy 7 naponként egyszer is adagolható. Bár a napi egyszeri alkalmazás előnyös lehet, a találmány nem korlátozódik egyik speciális gyakoriságú alkalmazásra sem. A hatóanyag mennyisége az egységdózis készítményben változhat vagy 1 mg és 1000 mg közöttire beállítható az alkalmazástól függően. A készítmény kívánt esetben tartalmazhat más gyógyhatású anyagokat, így például pangáscsökkentőket is. A dózis a beteg szükséglete és a kezelendő állapot súlyossága szerint különböző lehet. A helyes dózis megállapítása minden egyes esetben a szakember feladata. Kényelmi szempontból, kívánt esetben a teljes napi dóz's osztható, és a nap folyamán részletekben adagolható. A találmány szerinti vegyületek antihisztamin hatása standard farmakológiai vizsgálati módszerekkel szemléltethető. Például a vegyületek azon tulajdonságát, hogy az egér-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
