199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és egymástól függetlenül hidrogénatom, fluorklór-, bróm-, jódatom vagy trifluor-metil-csoport, de legalább kettő hidrogénatom, R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy -COOR7 általános képletű csoport, amelyben R7 1—5 szénatomos alkilcsoport, — es gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, valamint a (XIII) általános képletű új vegyülét — a képletben R2 fluoratom —, gyógyászatilag elfogadható sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új eljárás lényege, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése R5 jelentésével azonos, vagy N-védőcsoportot- jelent — intramolekulárisan kondenzálunk, majd szükséges vagy kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet elvégzőnk: a) bármilyen, R5’-vel jelzett N-védőcsoportot eltávolítunk, b) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOR7 általános képletü csoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, c) valamely, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; d) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy e) valamely, bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy sóból a bázist felszabadítjuk oly módon, hogy az intramolekuláris kondenzációt úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű mínusz 12 vagy alacsonyabb Hammett savasságú savval kezeljük. A kiindulási (II) általános képletű vegyületet a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: Egy (III) általános képletű vegyületet A) egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel kezeljük, így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a terméket hidrolizáljuk. Ezekben a képletekben R1—R5> jelentése a fenti és Z klór-, bróm- vagy jódatom. Az (V) általános képletű vegyületek újak, és amellett, hogy a találmány szerinti eljárás (II) általános képletű, kiindulási anyagainak előállítására használhatók, könnyen és nagy hozammal (IX) általános képletű 2 1 vegyületekké ciklizálhatók, amelyek az (I) általános képletű vegyületek hagyományos előállítási eljárásának kiindulási anyagai. (Az [Aj reakcióvázlaton (XII) általános képletű vegyületek előállításánál való felhasználásukat mutatjuk be.) Az (V) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekké való gyűrűzárását előnyösen szupersavval végezzük, de más erős sav is alkalmazható. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat például a 3 326 924 és 3 717 647 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Villanj és munkatársai a Journal of Medical Chemistry-ben (1972, 15 (7) 750—754) ismertetik. A (II) általános képletű vegyületek közvetlen intramolekuláris kondenzációját (I) általános képletű vegyületté már szintén ajánlották (például az 535 769 számú svájci szabadalmi leírásban). Az említett szabadalmi leírásban reagensként a polifoszforsavat említették. Ez az eljárás nagyon alacsony hozamot eredményez, és vegyületek keveréke, képződik, amelyből a kívánt termék alig különíthető el. A találmány szerinti eljárás sokkal magasabb hozamú, és kevés szennyezőanyag keletkezik. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy például Ritter reakcióval előállíthatok oly módon, hogy egy tercier-butil vegyületet ciano-toluollal vagy ciano-metil-piridin vegyülettel reagáltatunk például a [B] reakcióvázlat szerint (Z’ hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, stb.) Ezt a reakciót általában savban, így tömény kénsavban, tömény kénsav és jégecet elegyében végezzük. Alkalmas tercier-butil vegyületek, például — de nem kizárólag — a terc-butanol, terc-butil-klorid, terc-butil-bromid, terc-butil-jodid, izobutilén vagy bármely más vegyület, amely hidrolitikus körülmények között ciano-vegyületekkel terc-butil-karboxamidokat képez. A reakció hőmérséklete a reaktánstól függően változik, de általában 50°C és 100°C között terc-butanollal végezzük. A reakció közömbös oldószerekben is végrehajtható, de általában anélkül játszatjuk le. A (III) általános képletű vegyületeket egy megfelelő, (IV) általános képletű benzil-halógeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így az (V) általános képletű vegyület képződik. A benzol-halogenid megválasztása az R1—R4 helyettesítőktől függ, így például, de nem kizárólag, használhatunk benzil-kloridot, 3-klór-benzil-kloridot, 3-fluor-benzil-kloridot, 3,4-diklór-benzil-kloridot, 4-fluor-benzil-kloridot, stb. Bármely megfelelő bázist, például alkil-lítium-vegyületet, így n-butil-lít'umot alkalmazhatunk tetrahidrofuránban oldva. A bázis pKa értéke előnyösen 20-nál, még előnyösebben 30-nál nagyobb. Ez a reakció a hőmérsékletek széles skáláján, például —78°C és 30°C közötti, előnyösen —40°C és —30°C közötti hőmérsékleten közömbös 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
