199135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para-klór-N-(2-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199135 2 A találmány tárgya eljárás para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja előállítására. Ezek a vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatásúak, és felhasználásuk a gyógyászatban antidepreszszív és pszichostimuláló gyógyszerek hatóanyagaként történik. Több eljárás ismert a találmány szerinti vegyületben közelálló szerkezetű, antidepreszszív hatású, (A) képletű para-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamid (Mociobemide nevű gyógyszer) előállítására (DT, A2706179). Az egyik eljárásnál para-klór-benzoil-kloridot reagáltatnak N-(2-amino-etil)-morfolinnal piridinben vagy etil-éterben. Az első esetben a reakcióelegyet bepárolják, a maradékot kétszer toluollal desztillálják, majd meglúgosítják és a kapott terméket egy szerves oldószerrel kiextrahálják. A szerves oldatot vízzel mossák, szárítják és bepárolják. Ekkor kapják a 137°C olvadáspontú para-klór-N-(2- -morfolino-etil)-benzamidot. A második esetben az éteres reakció oldatból kiváló terméket izopropanolból átkristályosítják és így 30%-os kitermeléssel kapják a szóban forgó vegyület hidrokloridját. A hivatkozott, az (A) képletű vegyület előállítására alkalmazott eljárás hátránya, hogy a végtermékek kitermelése csekély mértékű, mivel a reakcióban melléktermékek képződnek, továbbá, hogy a reakcióhoz mérgező oldószert (piridint) alkalmaznak. A találmány szerinti eljárás új és a szakirodalomban nem található meg. Célul tűztük ki olyan új vegyületek egyszerűbb eljárással történő előállítását, amely vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatása nagymértékű, széles a hatásspektrumuk és csekély a toxicitásuk. A cél elérése érdekében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (a képletben X jelentése vagy semmi, vagy HCI) para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid és hidrokloridja előállítására. A találmány szerint az eljárást úgy végezzük, hogy N-(3- -amino-propil)-morfolint reagáltatunk para-klór-benzoil-kloriddal olyan poláris szerves oldószerben, amely a reakció melléktermékeinek keletkezését megakadályozza, és végül a végterméket izoláljuk. Poláris szerves oldószerként előnyösen etanolt, izopropanolt, acetont, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid (bázikus vegyület) izolálásához az alapreakcióban előállított és izolált para-klór-N-(3- -morfolino-propil) -benzamid-hid rokloridot vizes közegben lúggal reagáltatjuk. A vegyületek találmány szerinti előállítási eljárását a következők szerint valósítjuk meg. Para-klór-benzoil-kloridot reagáltatunk N-(3-amino-propil)-morfolinnal olyan poláris szerves oldószerben, amely a reakció melléktermékeinek keletkezését megakadályozza. Poláris szerves oldószerként célszerűen etanolt, izopropanolt, acetont, 1,2-diklór-etánt, 1 2 metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakció eredményeként para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidroklorid képződik, ezt leszűrjük és átkristályositjuk. Fehér, kristályos, 188—189°C olvadáspontú terméket kapunk, amely vízben jól, etilalkoholban és acetonban kismértékben oldódik. A para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid előállítása érdekében az előbbiek szerint előállított para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot vizes nátronlüggal kezeljük, a keletkező bázikus vegyületet egy szerves oldószerrel kiextraháljuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk róla. A kapott termék vízben nehezen oldható fehér, kristályos anyag, olvadáspontja 87—88°C, acetonban, etanolban és kloroformban oldható. A találmány szerinti eljárásnál a reakciónak nincs gyakorlatilag mellékterméke és a végtermék kitermelését 97%-ig tudjuk növelni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatását állatkísérletekben és klinikai humán alkalmazással vizsgáltuk. A részletes farmakológiai vizsgálatoknál, amelyeket állatokon (kutyán, macskán, patkányon, egereken), a magatartáskórtan adekvát modellein egyszeri vagy megismételt (kétszeri vagy 7—14 napon belüli többszöri) kezeléssel végeztünk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek [a para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja] jó hatásfokkal szüntették meg a depressziót (a kezelés időtartama az állatok állapotától függött). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek egyéni pszichotróp hatásspektrumuk van, ebben különböznek az ismert triciklusos antidepreszszív vegyületektől (Imipramine, Desmethyl-imipramine, Amitriptylin), a monoaminooxidáz gátló antidepresszív vegyületektől (Nialanid, Neuredal), valamint a típusba nem sorolható antidepresszív vegyületektől (Viloxazin, Befuralin, Mianserin). Vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek; a p-klór-N-(3-morfolino-propil) - -benzamid és hidrokloridja akut és krónikus toxicitását is. Az LD50 akut toxicitás patkányoknál perorális alkalmazás esetén a p-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamidra vonatkoztatva 4000 mg/testtömeg-kg, a hidrokloridra vonatkoztatva pedig 5CK)0 mg/testtömeg-kg. Különböző állatnak 6 hónapig per os adagoltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket: patkányoknak 1 mg/kg, 50 mg/kg és 300 mg/kg (az LD50 érték 1/16 része), tengeri malacoknak 50 mg/kg, kutyáknak 50 mg/kg adagokban. A vizsgálat eredménye szerint az állatok általános állapota és magatartása nem különbözött a kontrollcsoportokétól. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből 30 napig 6 nyúlnak 5 mg/kgos adagokat adtunk be; 10 napig 0,25%-os oldat formájában intravénásán, 10 napig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
