199134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-tiomorfolindion-2-oxim-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199134 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü 2,3-tiomorfolindion-2-oxim-származékok előállítására — ahol az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport. R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, fenil-, alkoxirészében 1—5 szénatomos karbalkoxi- vagy nitrilcsoporttal helyettesített, vagy fenilallil- vagy fenilszulfonilcsoport, mely utóbbi csoport adott esetben a fenilgyűríín egy halogenatommal vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, vagy N-szubsztituált karbamoilcsoport, ahol a nitrogénatom szubsztituense egy vagy két, alkilrészében 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek különösen gyomor- és nyombélfekély ellen hatásos citoprotektív, valamint savszekréciót gátló vegyületek. A fenti új vegyületek terápiás jelentősége igen nagy, minthogy a gasztro- és duodenális fekélybetegségben szenvedők száma mind abszolút, mind relatív mértékben is növekszik. Bár nem csekély az ulcus terápiában alkalmazott gyógyszerek száma, mindeddig a 2,3-tiomorfolindion-2-oximok körében nem írtak le hasonló hatást. A szakirodalomban a 2,3-tiomorfolindion-2-oximból levezethető származékokat a Union Carbide és a du Pont cégek szabadalmaztattak peszticid hatásra. Az idevonatkozó szabadalmi leírásokban (US 3790566, 3883510, 3894150, 3930002, 4003895, 4003897) a 2,3- -tiomorfolindion-2-oxim gyűrűs nitrogénjéhez Rrgyel szubsztituált benzilcsoport nem kapcsolódik. Célul tűztük ki, hogy olyan új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek gazdaságosan, üzemi méretekben is megvalósítható módon állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletü 2,3-tiomorfolindion-2-oxim-származékok előállítására — ahol az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, I—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, fenil-, alkoxirészében 1—5 szénatomos karbalkoxivagy nitrilcsoporttal helyettesített, vagy fenilallil- vagy fenilszulfonilcsoport, mely utóbbi csoport adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatommai vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, vagy N-szubsztituált karbamoilcsoport, ahol a nitrogénatom szubsztituense egy vagy két, alkilrészében 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fenilcsoport, oly módon, hogy a., az R2 helyén N-mono-szubsztituált karbamoilcsoporttól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletü vegyületek 2 1 előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R, jelentése a tárgyi körben megadottal egyező — iners szerves oldószerben, valamilyen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében egy (III) általános képletü vegyülettel- mely képletben R3 jelentése annyiban tér el R2 jelentésétől, hogy N-mono-szubsztituált karbamoilcsoportot nem jelenthet, X jelentése halogénatom, vagy R3 acilezhető csoporttól eltérő jelentése esetén meziloxi- vagy toziloxicsoport is lehet — reagáltatunk, b., az R2 helyén N-mono-szubsztituált karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (II) általános képletü vegyületet — mely képletben R, jelentése a tárgyi körben megadottal egyező — iners szerves oldószerben, szerves tercier-amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében egy (IV) általános képletü vegyülettel — mely képletben R4 jelentése fenil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletü 2,3-tiomorfolindion-2-oxim-származékok előállítását a párhuzamosan benyújtott, 5629/87 alapszámú találmányi bejelentésünk ismerteti. Az abban leírtak alapján eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő módon szubsztituált 3-fenilmetil-2-nitrometilén-tiazolidin-t bázikus reagenssel reagáltatjuk vizes és/vagy alkoholos közegben. A találmány tárgyát képező vegyületeket az alábbi módokon állíthatjuk elő a (II) általános képletü 2,3-tiomorfolindion-2-oxim-származékokból: a. ) (III) általános képletü vegyülettel végzett szubsztituciós alkilezéssel vagy acilezéssel — R3 jelentése csak annyiban tér el R2 jelentésétől, hogy nem jelenthet N-mono-szubsztituált karbamoil-csoportot —, b. ) azon esetben, amikor R2 jelentése N-mono-szubsztituált karbamoilcsoport, egy (IV) általános képletü izocianáttal addíciós acilezést végzünk. A találmány szerinti eljárás a.) változatánál a reakciót általában szerves oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban, acetonban, valamely éterben, például dioxánban, vagy acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban folytatjuk le, savmegkötőként alkálifém-hidroxidok. -karbonátok, -alkoholátok vagy szerves bázisok, például tercier aminok alkalmazhatók. A reakciót általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le; a kivált só kiszűrése után a terméket a reakcióelegy bepárlása útján különítjük el és ismert módszerrel tisztítjuk. Az eljárás b.) változata esetében a reakciót oldószer jelenlétében katalizátor alkalmazásával valósítjuk meg. Oldószerként — az alkalmazott reaktánsok oldódási viszonyaitól függően — célszerűen ketonok (C3_3), éterek (C2_5j. acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, 5—10 szénatomos szénhid-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
