199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199132

15

CH2CH2N^ CH2, OH),

CH2-CH2

O

II

1,27 (3H, t, J=Hz, COCH2CH3),

O

II

2,88—3,64 (2H, m, CNCH2),

OII

3,90—4,48 (1H, m, CNCH),

O

II

4,16 (2H, q, J=7Hz, C-OCH2),

4,76—5,00 (1H, m, CH-O);

7,10—7,56 (5H, m, aromás protonok).

(2) (4RS, 5SR)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on 633 mg (1,62 mól) a 2. (1) példában előállított vegyü letet 12 ml toluol ban feloldunk, majd az oldatot olajfürdő alkalmazásával 130°C hőmérsékleten melegítjük a víz eltávolítása céljából. Ezután a fürdő hőmérsékletét 100°C-ra lecsökkentjük és a reakcióelegybe 16 mg (0,08 mmól) alumínium-izopropoxidot adagolunk be. A fürdő hőmérsékletét 130—140°C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyből körülbelül másfél óra alatt 9 ml etanol-toluol azeotróp elegyet desztillálunk ki. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az oldatot először telített vizes nátrium-szulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 558 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Hozam 100%.

Infravörös-spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm-1

2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1212, 1170, 1120,1035,1010,755,695.

NMR-spektrum (CDC13) Ô:

0,44—0,68 (3H, m, CHCH3),

0,68—0,92 (3H, m, CHCH3),

1,00—1,26 (3H, m, CH2CH(CH3)2),

1,30—1,92 (8H, m, CH2CH2N CH2),

/CÜ2A

2,16—2,52 (6H, m, CH2N \),

^ch2-^

2,88—3,24 (1H, m, O NCH),

V

3,32-3,72 (1H, m, Q^NCH),

O

H

r\ »

3,84—4,12 (1H, m, O N ),

Ti

o

5,52 (1H, d, J=8Hz, CH-O)

7,33 (5H, m, aromás protonok).

3. példa

(4S,5R)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarát 10,97 g (50 mmól) (4S,5R)-4-(2-metil-propil)-5-fenil-l,3-oxazolidin-2-on, ' 12,38 g (62,5 mmól) 1- (3-klór-propil) -piperidin-hidroklorid, 17,28 g (125 mmól) vízmentes kálium-karbonát por és 100 ml metil-etil-keton elegyét állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük 24 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A kiszűrt anyagot metil-etil-ketonnal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70 ml toluolban feloldjuk, majd az oldatot háromszor 70 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A^ maradékot 50 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 6,80 g (50 mmól) fumársavat adunk. A reakcióelegyet a fumársav feloldódásáig melegítjük. Ezután az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 30 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. 19,04 g nyersterméket kapunk, amit vízből átkristályosítunk. 16,73 g cím szerinti vegyületet* kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%. Olvadáspontja: 174—176°C (bomlik).

[ajo: = +12,0° (c 1,00 MeOH)

Infravörös spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm-1

3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.

4. példa

Az 1—3: példákban ismertetett eljárások alkalmazásával a 4. táblázatban összefoglalt (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9