199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199132 tét — a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott — kálium-, vagy nátrium-karbonát jelenlétében egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése halogénatom, tozil-oxi-, mezil-oxi-, vagy acetoxicsoport, n értéke a fentiekben megadott — reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek képletében R jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, akkor ez lehet például propil-, buti!-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, 1-metil-etil, 1-metil-propil-, 2- -metil-propil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1-metil-hexil-, 5-metil-hexil-,' 1-metil-heptil-, 6-metil-heptil-, 1,1-dimetil-propil-, 1-etil-butil-csoport, stb. X helyében 1—4 szénatomos alkoxicsoport jelenthet metoxi-, etoxi-, vagy propoxicsoportot. X jelentésében halogénatom alatt klór-, bróm-, vagy fluoratomot értünk. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formái, azaz cisz-izomerjei (4RS.5SR) transz-izomerjei (4RS, 5RS) és optikai izomerjei (4R, 5S), (4S, 5R), (4R, 5R) és (4S, 5S) is előállíthatok. A találmány szerinti eljárás részleteit a következőkben mutatjuk be. a) eljárás Az A) reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy dialkil-karbonáttal vagy egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióvázlatban az általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A reakciót egy alkáli-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében, víz és valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mint például éter vagy kloroform, heterogén elegyében — 10°C — 10°C hőmérsékleten játszatjuk le. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez előnyösen 2—4 mól dialkil-karbonátot vagy (III) általános képletű vegyületet használunk. A reakcióidő 0,5—2 óra. b) eljárás A B) reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében, melegítéssel ciklizáljuk. A reakcióvázlatban*az általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek közötti reakciót alkáli-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében, víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, mint például dietil-éter vagy kloroform, heterogén elegyében, —5°C — 15°C hőmérsékleten játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületet egy bázis, mint például nátrium-etilát vagy alumínium-izopropilát jelenlétében, oldószerben, mint például to-3 luolban vagy xilolban, 100—140°C hőmérsékleten melegítve ciklizáljuk. 1 mól (II) általános képletű vegyülethez előnyösen 1—2 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk. A reakcióidő 0,5—2 óra. c) eljárás A C) reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII). általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben szereplő szubsztituens-jelentések a fentiekben megadottak. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciót egy gyenge bázis, mint például kálium-, vagy nátrium-karbonát jelenlétében, szerves oldószerben, mint például acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A (VI) általános képletű vegyület 1 móljához előnyösen 1—2 mól (VII) általános képletű vegyületet és legalább 2 mól gyenge bázist használunk. A reakcióidő 2—50 óra. A (VII) általános képletű vegyületet előnyösen hidroklorid só formájában alkalmazzuk, mivel ez stabilabb vegyület. A fenti reakciók kiindulási anyagaként alkalmazott (II) és (VI) általános képletű vegyületeket a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlat szerint a (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet kálium-ftálimiddel reagáltatunk vagy egy savkloriddal Friedel-Crafts-féle módszerrel acilezzük benzolos oldatban, alumínium-klorid katalizátor jelenlétében. A savkloridot egy (IX) általános képletű vegyületből tionil-kloriddal állítjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket egy redukálószerrel, mint például nátrium-ciano-bórhidriddel vagy alumínium-izopropoxiddal, egy (XI) általános képletű vegyületté redukálunk. A kapott (XI) általános képletű vegyületeket hidrazin-hidráttal egy (XII) általános képletű vegyületté hidrolizáiunk. A (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületek hidrogénezésével — palládium-katalizátor alkalmazásával — is előállíthatjuk. Egy (XII) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (II) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XII) általános képletű vegyületet egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel ragáltatva (VI) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Sóképzőként használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, fumársavat, citromsavat, maleinsavat vagy oxálsavat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlítjük a következőket: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
