199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199132 etanol elegyét adjuk. A kapott reakcióeiegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jéggel lehűtjük és 700 ml 4 n sósavat adunk hozzá. A reakcióeiegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A feloldatlan anyagot celliten átszűrjük, majd 140 ml 4 n sósavoldattal mossuk. A mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 570 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk jéghűtés közben, majd az elegyet háromsor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített klorofórmos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 43,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 91%. 5. referencia példa 4-Metil-l - (4-metil-fenil )-2-( 1,3-dioxo-2- -azaindán-2-il)-pentán-l-on 13,5 g (50 mmól) 2-bróm-4-metil-l-(4-metil-fenil)-pentán-1-on-t és 9,26 g (50 mmól) kálium-ftálimidet összekeverünk és 160°C hőmérsékleten két órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal mossuk. A mosás után vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal kezelve kristályosítjuk és hexánból átkristályosítjuk. 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%. 31 6. referencia példa ( 1 RS.2RS) -2-amino-1 -fenil-heptán-1 -ol 4,15 g (20 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-l-fenil-heptán-l-ol-t és 10 ml ecetsavanhidridet összekeverünk és az elegyet 10 percen át 70°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük. Az oldathoz kloroformot adunk, és ezt követően kis adagokban vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával az oldatot meglúgosítjuk. A bázikus oldatot ezután kloroformmal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olajos anyagot kapunk, amit jéggel lehűtünk, majd 20 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe óvatosan 30 ml vizet adagolunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtés után vizet adunk. Az elegyet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor kloroformmal extraháljuk, majd megszárítjuk. A szerves fázis bepárlásával fehér kristályos anyagot kapunk, amit hexánból átkristályosítunk. 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 66%. 7. referencia péida ( 1 RS.2SR) -2-amino-1 - (4-metoxi-fenil ) -4- -metil-pentán-l-ol 8,72 g (37,1 mmól) 2-Hidroxi-imino-l-(4- -metoxi-fenil)-4-metil-pentán-l-on-t 88 ml ecetsavban feloldunk. Az oldatba 0,87 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és 80°C hőmérsékleten és atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk be. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 80 ml 1 n sósavban feloldjuk. Az oldatot kétszer 30 ml éterrel mossuk, majd a vizes fázist 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal lűgosítjuk. Az így kezelt vizes fázist ezután háromszor kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és egyszer sóoldattal mossuk. A kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 6,80 g halványsárga kristályos terméket kapunk, amit benzolból és hexánból átkristályosítunk. 5,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 63%. 8. referencia péida (lRS,2SR)-4-metil-l-fenil-2- (3-pipéridino-propil-amino)-pentán-1-ol-dihidroklorid Nitrogéngáz atmoszférában 40,6 g (210 mmól) (lRS,2SR)-2-amino-4-metil-l-fenil-pentán-l-ol és 34,0 g (210 mmól) 1 -(3-klór -propil)-piperidin elegyét 50—70°C hőmérsékleten megolvasztjuk. Az elegyet ezután olajfürdőn három órán át 110— 120°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióeiegyet lehűtjük, majd melegítés közben 750 ml etanolban feloldjuk. Az oldathoz 17 ml koncentrált sósavoldatot adunk. Az elegyet lehűtjük és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kapott kristályos anyagot 1200 ml etanolban ismételten szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy órán át. Az oldat lehűtése után kivált kristályokat szűréssel távolítjuk el. Mosás és szárítás után 58,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Hozam: 72%. Olvadáspont: 268—270°C (bomlik).. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt amino-alkoholokat a referencia példákban bemutatott eljárások kombinált alkalmazásával állítottuk elő: A eljárás: 1., 2., 4. és 8. referencia példa-, B eljárás: 6. és 8. referencia példa; C eljárás: 7. és 8. referencia példa; D eljárás: 5., 3., 4. és 8. referencia példa; E eljárás: 5., 2.. 4. és 8. referencia példa. Az előállított (IT) kiindulási anyagok fizikai jellemzőit az 5. táblázatban foglaljuk össze. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
