199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199130

latok testtömegét mértük (az állatok testtömegét a kontrollvizsgálatok 3 napja alatt mért értékek átlagából számítottuk ki), és a hatóanyagot az állatok testtömegéhez viszonyított mennyiségben (mg/kg) adtuk be. Minden egyes vizsgálatban a vizsgálati időszak azonos napjain, a délelőtti órákban (10 és 11 óra között) adtuk be a hatóanyagot az állatoknak. Ha a hatóanyagot kapszulában adtuk be, az állatok szájába fecskendőn keresztül 5—10 ml vizet is juttattunk. Az állatok véréből a vizsgálati időszak 4., 7., 11., 14., 21. és 28. napján vettünk mintát. A vérmintákat Micro-hematocrit kapilláris csövekbe gyűjtöttük, és a piazminták összegyűjtése után azonnal leolvastuk a hematokrit értékeket. Ezután meghatároztuk a piazminták káliumkoncentrációját. Az alapértékekhez viszonyítva lényeges eltérést egyetlen esetben sem észleltünk.

A felsorolt vizsgálatok alapján a (111) általános képletű vegyületek eukalémiás diuretikumoknak bizonyultak. A vizsgálatokban a terápiás dózis sokszorosának beadása után sem észleltünk toxicitásra utaló tüneteket.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,

(i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18—25°C) végeztük;

(ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használtunk, a lepárlást legföljebb 60°C fürdőhőmérséklet fenntartásával csökkentett nyomáson (600—4000 Pa,

4,5—30 Hgmm) végeztük;

(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagélt, az oszlopkromatográSiás műveletekhez Merck Kieselgel 60 Art. 7734 minőségű szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság), a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastagságú Analtech GHLF Art. 21521 minőségű szilikagél lemezeket használtunk (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok);

(iv) a reakciók lezajlását rendszerint vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;

(v) a közölt olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek, esetenként a kémiailag azonos anyagok olvadáspontja polimorfia miatt eltérő;

(vi) valamennyi végtermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat és mikroelemzési adatok alapján lényegében tiszta volt; a termékek NMR-spektrumai alátámasztották a várt szerkezeteket;

(vii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére;

(viii) az NMR spektrumokat 80 MHz vagy 250 MHz frekvencián, CDC13 vagy DMSO-d6

7

oldószerben vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket ő skálán, ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg;

(ix) a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált „A" oldószerelegy metanol, trietil-amin és metilén-klorid 25:5:70 térfogatarányú elegye;

(x) a szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk;

(xi) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok;

(xii) az 1—6. példában R hidrogénatomot jelent.

1. példa

3,5-Diamino-N- [2-( (2-((2- [ ( (3-bróm-5- -( 1,1 -dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil )-metil )-amino] -etil)-amino)-2-oxo-etil)-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása

[(III) általános képletű vegyület, A=Cl, R=H, R4=metil-, n=l, Z=Br]

(a) 1,72 g (5,2 mmól) 3,5-diamino-N- [2- -( (2-( (2-amino-et il)-amino) -2-oxo-etil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („A" vegyület) és 1,2 g (5,0 mmól) 2-hídroxi-3-bróm-5- (1,1-dimetil-etil )-benz aldehid (a Science 105, 409 (1947) közleményben ismertetett eljárással előállítható vegyület) 30 ml metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,19 g (5 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:96 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 3,0 mmól (1,78 g, 61%) cím szerinti terméket kapunk. A halványsárga, szilárd anyag hexános eldörzsölés után 93—95°C-on olvad.

Elemzés a C23H34BrCIN803 képlet alapján:

számított: C: 47,15%, H: 5,85%, N: 19,12%;

talált: C: 46,86%, H: 5,75%, N: 18,87%.

A cím szerinti vegyület mintáját etanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A só 162— 163°C-on olvad.

Elemzés a C23H34BrCIN803.2 C2H204 képlet alapján:

számított: C: 42,34%, H: 5,00%, N: 14,63%;

talált: C: 42,36%, H: 5,04%, N: 14,45%.

A kiindulási anyagként felhasznált „A" vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(b) 24,0 g (100,0 mmól) l-(3,5-diamino-6- -klór-pirazinoil)-imidazol (a 4 029 816 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással előállítható vegyület), 13,6 g (183,5 mmól) N-metil-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanoIból kristályosítjuk. 20,8 g (85,0 mmól, 85%) 3,5-diamino-6-klór-N-(2-8

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65