199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 (a) 1,74 g (6/00 mmól) 3,5-diamino-N- [2-(/2-amino-etil/-metil-amino) -etil] -6- -klór-pirazin-karboxamid („B" vegyület) és 2,05 g (6,02 mmól) 2-hidroxi-3,5-dibróm-4,6- -dimetoxi-benzaldehid („C" vegyület, az Eur. J. Med. Chem. 12, 455 (1977) közleményben leírtak szerint előállítható anyag) 50 ml metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,38 g (10,0 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2:98 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. A maradékot éter és hexán elegyével eldörzsöljük. 2,25 g (3,68 mmól, 61%) cím szerinti terméket kapunk 113—114°C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. Elemzés a C|9H28Br2ClN704.2C2H204 képlet alapján: számított: C: 34,89%, H: 3,82%, N: 12,38%; talált: C: 34,83%, H: 3,85%, N: 12,59%. A fenti elemzési adatokkal rendelkező oxalát-sót úgy állítjuk elő, hogy a terméket metanolban oxálsavval reagáltatjuk. Az oxalát-só 180—181°C-on olvad. (b) A kiindulási anyagként felhasznált „B" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 84,0 g (0,744 mól) N-(2-amino-etil)-N-metil-1,2-etán-diamin 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 88,6 g (0,372 mól) l-(3,5-diamino-6-klór-pirazinoil)-imidazolt adunk 10 részletben, 1,5 óra alatt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet 300 ml végtérfogatra bepároljuk. Ezt az oldatot erélyes 11 keverés közben 1,4 liter éterbe csepegtetjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 74,3 g (0,258 mól, 70%) 3,5-diamino-N- [2- (/2-amino-etil/-metiI-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot kapunk. A termék mintáját szilikagélre viszszük fel, és 5:95 arányú metanol : metilén-klorid eleggyel eluáljuk (az eluálószert ammóniagázzal telítjük). Az így tisztított anyag 138— 139,5°C-on olvad. Elemzés a C10H18ClN7O képlet alapján: számított: C: 41,74%, H: 6,31%, N: 34,07%; talált: C: 41,53%, H: 6,15%, N: 33,72%. (c) A kiindulási anyagként felhasznált „C" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g (3,83 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-4,6- -dimetoxi-benzaldehid 50 ml jégecettel készített, 60°C-os oldatához egy részletben 0,68 g (3,83 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hütjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk. 1,1 g (3,24 mmól) 84%) fehér, szilárd, 103—104°C-on olvadó 2-hidroxi-3,5- -dibróm-4,6-dimetoxi-benzaldehidet kapunk. Elemzés a C9H8Br204 képlet alapján: számított: C: 31,80%, H: 2,37%; talált: C: 31,87%, H: 2,42%. 3—8. példa (a) A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű benzaldehid-származékokból az I. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket. Az I. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületekben A klóratomot és R4 metilcsoportot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése a táblázatban megadott. I. táblázat 12 5 10 15 20 25 30 35 40 A példa sorszáma R? R6 R8 Z Op.°C (bázis) Hozam % Só 0p.°C (só) 3. H-C(CHj)^ H cf3 156,5-157 69 di-HCl 212-214 4. H-c(ch3)3 H S02CH3 174-174,5 67 di-HCl 180-181 5. Cl-c(ch3)3 H Br 123-125 48 di-HCl 168-170 6. H ~c(ch3)3-och3 Br 130-132 97 di-HCl 158-160 (b) A 3. példában kiindulási anyagként gQ felhasznált benzaldehid-származékot a következőképpen állítjuk elő: 3,41 .g (15,5 mmól) 2-(trifluor-metil)-4- -(1,1 -dimetil-etil)-fenol (a J. Med. Chem. 23, 1414 (1980) közleményben leírt eljárással előállított termék), 2,24 g (16,0 mmól) hexametilén-tetrammin és 30 ml trifluor-ecetsav elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet hexánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát ol- 65 dattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 7
