199126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199126 ként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok — például napraforgóolaj vagy csukamájolaj — vehetők számításba. Szubkután vagy intravénás adagolás céljára a hatóanyagokat vagy azok fiziológiai szempontból alkalmas sóit kívánt esetben a szokásos anyagokkal — így oldásközvetítő-, emulgeálószerekkel vagy további segédanyagokkal — együtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok és megfelelő, fiziológiai szempontból elfogadható sóik feloldódásának céljára számításba vehető: a víz; fiziológiás konyhasóoldatok; alkoholok, például az etanol, propanol vagy glicerin; valamint cukoroldatok, például glukóz- vagy mannitoldatok; továbbá az előbbiekben megnevezett oldószerek keverékei. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2- [ (2-Amino-benzil)tio] benzimidazol dihidrobromid előállítása 15 g (0,1 mól) 2-merkapto-benzimidazoIt mágneses keverő alkalmazásával 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és (2-amino-benzil-alkoholból és 63%-os vizes brómhidrogénsavoldatból előállított) 29,4 g (0,11 mól) 2-amino-benzil-bromid hidrobromidot (op.: >300°C) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 60—65°C hőmérsékleten keverjük, utána szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, a csapadékot szűrjük,/ és tetrahidrofuránnal többször mossuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 242—244°C (bomlás közben). Hozam: 68%. 2. példa 2- [ (2-Trifluor-acetil-amino-benzil )tio] - benzimidazol hidrobromid előállítása 1.4 g (0,005 mól) [2-(trifluor-acetil-amino)-toluolból N-bróm-szukcinimiddel szén-tetrakloridban, azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében vissza folyató hűtő alatt való forralással előállított] 2-(trifluor-acetil-amino)benzil-bromidot (op.: 97—102°C) 15 ml etanolban oldva 0,75 g (0,005 mól) 2-merkapto-benzimidazollal 6 órán át 60°C hőmérsékleten melegítünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kevés acetont tartalmazó etíl-acetát segítségével kristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 184—186°C. Hozam: 61%. 3. példa 2- [ (2-Amino-benzil)tio] benzimidazol előállítása a) 13.4 g 2-](2-amino-benzil)tio]benzimidazol dlbidrobromidot 800 ml metanolban forrón oldunk, szűrjük, és szobahőmérsékletre 6 7 hűtve 15 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá, 15 percig 0—10°C hőmérsékleten keverjük, mpjd a csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. Így színtelen krisr tályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 144—148°C-on megolvad, utána megkristályosodik, és 260—262°C-on vöröses elszíneződés közben bomlik. Hozam: 89%. b) 2,5 g 2-[(2-(trifluor-acetil-amino-benzil)tio] benzimidazol hídrobromidot 70 ml metanol, 30 ml 25%-os vizes ammóniaoldat és 30 ml víz elegyében forró vízfürdőn teljes oldódásig melegítjük, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízsugárszivattyú-vákuumban a metanol legnagyobb részét ledesztilláljuk, az így kapott kristályos anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 144—148°C. Hozam: 52%. 4. példa 2- [ (2-Amino-benzil ) szül fini I] benzimidazol előállítása 5,1 g 2-[(2-amino-benzil)tio] benzimidazol és 300 ml diklór-metán keverékéhez mágneses keverés közben, 0—5°C hőmérsékleten 4,1 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd egy órán át 0—5°C hőmérsékleten, és további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kristályos csapadékot szűrjük, diklór-metánnal mossuk, levegőn megszárítjuk, utána az így kapott terméket 200 ml víz és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében szuszpendáljuk, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a csapadékot szűrjük, és vízzel alaposan átmossuk. Acetonitrilbő! való átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175—176°C (bomlás közben). Hozam: 87%. 5. példa 2- [ (2-Amino-benzil)tio] benzimidazol előállítása a) lépés: 2-Ftálimido-benzil-bromid előállítása 60 g (0,25 mól) 2-ftálimido-toluolt, 45 g (0,25 mól) N-brómszukcinimidet és 0,3 g azo-bisz(izobutironitril)-t 600 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd még forrón leszívatással szűrjük a kivált szukcinimidet, és a szűrletből az oldószert forgóbepárló készüléken eltávolítjuk. A mintegy 80 g súlyú nyerstermékhez toluolt adunk, ezt is lepároljuk, és az így kapott terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben. b) lépés: 2- ( (2-Ftálimido-benzil)tio)benzimidazol előállítása 40 g 2-merkapto-benzimidazolt szobahőmérsékleten 300 ml dimetil-formamidban ol-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
