199126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199126-tio- és az alkanoilcsoportok — egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R13, R14 és R15 jelentése a fenti és Q1 jelentése kilépő csoport vagy -SH csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti vagy R1 és R2 jelentése védőcsoport, és Q2 jelentése Q'=kilépő csoport esetén -SH csoport, Q'=-SH esetén kilépő csoport, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk vagy R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — a (VI) általános képletben R3, R4, R5, Rs, R13, R14 és R15 jelentése a fenti és A jelentése kénatom — redukálunk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -S- vagy -SO- csoport, A helyén -SO- vagy -S02- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Ha a fenti eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor Q1 vagy Q2 nukleofil reakcióval eltávolítható csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkei vagy azok sóival való reagáltatását közömbös oldószerben végezzük. E célra alkalmas például a víz, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, diklór-metán, aceton, etil-acetát, dimetil-formamid, acetonitril, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, vagy ezen oldószereknek a keverékei. E frakciók lejátszathatók szerves vagy szervetlen bázis nélkül vagy azok jelenlétében. E célra nátrium- vagy kálium-hidroxidot, -karbonátot, -alkoxidot, -hidridet, -amidot, -ammóniát, trietil-amint, tributil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. A reakciót —20°C és + 150°C közötti, előnyösen 0°C és 80°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomban ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módszerrel előállíthatok, például úgy, hogy a megfelelően szubsztituált o-fenilén-diamint szén-diszulfiddal ciklizáljuk. E reakció leírása megtalálható például a 3 132 167 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban. A szükséges o-fenilén-diamin-származékok az irodalomban szintén ismertek, s előállíthatok például a megfelelően szubsztituált o-nitro-anilin-származékok katalitikus redukciójával. A (III) általános képletű vegyületek az irodalomban szintén ismertek, vagy ismert 4 3 eljárásokhoz hasonló módszerekkel előállíthatok. A (VI) általános képletű vegyületek redukciójára különösen jól alkalmazhatók az ón(II)-sók, például, az ón(II)-klorid. E redukciót különösen előnyösen játszathatjuk le vizes közegben, vagy víz és valamilyen poláris, szerves oldószer keverékében, erősen savas körülmények között, például tömény sósavban, 0°C és 100°C közötti, előnyösen 20°C és 80°C közötti hőmérséklettartomá íyban. A reakcióelegy feldolgozását és a kívánt termék elkülönítését előnyösen alkálikus körülmények között, az irodalomból közismert módszerek segítségével végezzük. A kiindulási anyagokként alkalmazott 2- - [ (2-nitro-benzil)tioJ benzimidazol-származékokat az a) ii. eljárással, ismert módon egy (II) általános képletű 2-merkapto-benzimidazol 2-nitro-benzil-halogeniddel, előnyösen egy (VII) általános képletű 2-nitro-benzil-kloriddal vagy 2-nitro-benzil-bromiddal (ahol a Hal klór- vagy brómatomot jelent) végbemenő reakciójával állítjuk elő. Az így kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A 'jelentése -S- csoport, és R3 hidrogénatomot jelent, bázisokkal fiziológiai szempontból elfogadható sóikká alakíthatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A -S- csoportot jelent, alkalmas oxidálószerekkel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben A jelentése -SO- vagy -S02- csoport. E reakciót megfelelő, közömbös oldószerben játszathatjuk le. E célra alkalmas például a diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, toluol- etil-acetát, ecetsav, trifluor-ecetsav, víz, metanol etanol vagy ezek keverékei. A reakció előnyös hőmérséklete —20°C és -}-150°C között, még előnyösebben — 10°C és -+-40°C között van. Oxidálószerekként számításba vehetők például: hidrogén-peroxid; persavak és a persavak észterei, így a perecetsav, trífluor-perecetsav, mono-perftálsav, m-klór-perbenzoesav és ezek észterei; ózon; dinitrogén-tetroxid; jodozo-benzol; N-klór-szukcinimid, 1- -klór-benzotriazol; nátrium-hipoklorit, káiium-peroxi-diszulfát; tercier-butil-hipoklorit; tetrabutil-ammónium-perjodát vagy -permanganát; nátrium-meta-perjodát; a szelén- vagy mangán-dioxid; cerium (IV) -ammónium-nitrát; klórsav; a klór vagy bróm; a diazabiciklo [2,2,2] oktán brómkomplexe; a dioxán brómkomplexe; valamint a piridínium-bromid-perbromid. Az oxidáció céljára elkülönített, adott esetben immobilizált oxidáló enzimeket vagy mikroorganizmusokat is alkalmazhatunk. Ha olyan vegyületet, amelyben A -S- csoportot jelent, oxidálunk olyan vegyületté, amelyben A -SO- csoportot jelent, akkor az oxidálószert ekvimoláris mennyiségben vagy adott esetben csekély, például 5—10 mólszá4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
