199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199123 A találmány szerint előállított vegyületekkel végzett farmakológiai kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze: 1. Antihipoxiás hatás A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a hipoxia által okozott agykárosodásokkal szembeni védő hatását az elektro-enkefalogramos hipoxia-toleranciateszttel vizsgáltuk, fontosabb ismert hasonló hatású vegyületekkel összehasonlítva. E módszer szerint narkotizált és implantált elektroenkefalogram-elektródákkal ellátott hím patkányokat egy kamrában nitrogéngáz befúvatása útján progresszív hipoxia-hatásnak tettünk ki. Ezáltal körülbelül 2 perc múlva az elektromos agyfunkció megszűnése következik be, vagyis az elektroenkefalogram izoelektromossá válik. Közvetlenül az izoelektromosság bekövetkezése után a hipoxia-kamrát kinyitjuk, amikor is körülbelül 60 másodperc múlva a kezeletlen kontroli-állatoknál ismét regisztrálhatók az első elektroenkefalogram-szignálok. Az antihipoxiás hatás megítélésének alapjául az elektroenkefalogramos hipoxia-leküzdési látencia (az aláb-17 bi táblázatban: EEG-EL) szolgál, ezen az az időtartam értendő, amely a kamrának az elektroenkefalogramos izoelektromos állapot bekövetkezése utáni kinyitásától az el- 5 ső szignál újbóli megjelenéséig eltelik. A protektiv, vagyis antihipoxiás hatású vegyületek. ennek az EEG-EL latencia-időnek a megrövidülését eredményezik, a kezeletlen kontroli-állatokhoz viszonyítva; a változás szá- 10 zalékban kifejezett értéke szolgál a hipoxia-ellenes aktivitás mértékéül. A kísérlet folyamán a vizsgálandó vegyületeket 15 perccel a hipoxia előidézésének megkezdése előtt adjuk be a kísérleti állatoknak intraperitoneá- 15 lis úton. A kísérleteket 8 patkányból álló csoportokkal végeztük. A kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze. 2. Akut toxicitás 20 Az egyes vegyületek által mutatott LDS0- -értékeket, illetőleg LD50-tartományokat a Naval Medical Research Institute által tenyésztett egereken határoztuk meg, a vizsgálandó vegyület egyszeri intravénás (i.v.), intra- 25 peritoneális (i.p.), illetőleg orális (p.o.) beadása után 7 napon 'belül fellépő mortalitás alapján. 18 II. táblázat Farmakológiai kísérleti eredmények EEG-hipoxia-tolerancia Toxikusság Példa szerinti vegyület --------------------------------------------- TT. Adag i.p. EEG-EL változás ^°50 eSeren mg/kg Dg/kg 1. 25- 50 i.v.s 135 p.o.: 1190 5. 25- 16 i.v.: >200 11. 50- 23 i.v.: 200 13. 50- 32 i.v.: 200 14. 25- 44 i.v.: 100-200 22. 25- 38 i.v.: 50-100 26. 25- 27 i.v.: 200 23. 25- 12 i.v.: 100-200 3-ciano-2,6-dimetil-4-/4-50 ± 0-tioinorfolinil/-piridin /a/ 25 + 0 i.p.: 150-300 10
