199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199123 az elegy pH-értékét szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával 12-re állítjuk be és a két fázist összerázzuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 3-ciano-4-klór-2,6-dimetil-piridin-l-oxidot kapunk, 140°C-nál zsugorodó szilárd termék alakjában. Hozam: 49,3 g (az elméleti hozam 90%-a). b) 49,3 g (0,27 mól) fenti módon kapott vegyületet, 31,0 (0,30 mól) tiomorfolint és 40 ml (0,28 mól) trietilamint 150 ml metanolban oldunk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában 10 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakció befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 n sósavval 5 pH-ig savanyítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a visszamaradó diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így tisztított bázist lehetőleg kevés etanolban melegítéssel oldjuk és 8n etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet az oldat zavarosodásáig bepároljuk, majd hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. 46,3 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, op.: 237—239°C. Elemzési adatok: a C12H,6C1N3S0 képlet (molekulatömeg: 285,79) alapján: számított C 50,43%, H5,64%, Cl 12,40%, N 14,70%, S 11,22%; talált C 50,49%, H 5,72%, Cl 12,37%, N 14,70%, S 11,20%. 2. példa 3-Ciano-2,6-dimetil-4- (4-tiomorfolinil-S-oxid)-piridin-1 -oxid-hidroklorid 9 g (0,03 mól) l.b) példa szerint előállított vegyületet vízben oldunk és 0°C hőmérsékleten 7,07 g (0,033 mól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 20 óra hosszat keverjük, majd metanollal hígítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. A vizes fázist diklór-metánnal kirázzuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és ismét kirázzuk diklór-metánnal. Ezt a diklór-metános fázist bepároljuk és a szilárd maradékot izopropanol és diizopropil-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 6,72 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 80%-a) kapunk; op.: 180°C. Elemzési adatok a C12H15N302S (molekulatömeg 265,34) képlet alapján: számított C 54,32%, H5,69%, N 15,83%, S 12,08%; talált: C 54,41%, H 5,65%, N 15,75%, S 12,13%. 9 3. példa 3-Ciano-2,6-dimetil-4-(4-tiomorfoIinil-S,S-dioxid) -piridin-l -oxid-hidroklorid 3 g (0,12 mól) l.b) példa szerinti vegyületet 10 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 20 ml jégecet elegyében oldunk. Az elegyet 3 óra hosszat melegítjük 70°C hőmérsékleten, lehűlés után szobahőmérsékleten 100 ml izopropanolt adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist diklór-metánnal kirázzuk. Az elkülönített diklór-metános fázist aktívszén hozzáadásával felforraljuk, majd leszűrjük, a szűrletet bepároljuk szárazra, majd etanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával a terméket hidrokloriddá alakítjuk. A kivált hidrokloridot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,4 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 91 %-a) kapunk; op.: 246°C. Elemzési adatok a C,2H16CIN303S (molekulatömeg 317,80) képlet alapján számított: C 45,36%, H5,08%, Cl 11,15%, N 13,22%, S 11,08%; talált: C 45,11%,- H 5,19%, Cl 11,07%, N 13,01%, S 10,85%. Ugyanez a vegyület hasonló módon előállítható a 2. példa szerint kapott vegyületből is. 4. példa 3-Ciano-2,6-dipropil-4-(4-tiomorfolinil)-piridin-1-oxid-hidroklorid 14 g (0,066 mól) 3-amino-4-klór-2,6-dipropil-piridint 9,4 g tömény kénsav és 70 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 4,8 g (0,07 mól) nátrium-nitrit 14 ml vízzel készített oldatát. Az így kapott diazóniumsó-oldatot 5,9 g (0,07 mól) réz(I)-cianid és 12,92 g (0,198mól) kálium-cianid 100 ml vízzel készített oldatába csurgatjuk. Az elegyet a reakció befejezése céljából rövid ideig melegítjük, majd a reakcióelegyet erősen meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. Az elkülönített éteres fázist bepároljuk; maradékként 6 g (0,027 mól) nyers 3-ciano-4-klór-2,6-dipropil-piridint kapunk, ezt 100 ml diklór-metánban oldjuk, 11,6 g (0,054 mól) 80%-os m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot leszűrjük, telített vizes kálium-karbonát-oldattal kirázzuk és az elkülönített diklór-metános fázist bepároljuk. Az így kapott 6 g (0,025 mól) piridin-1-oxid-származékot az 1. példában leírthoz hasonló módon izopropanolban 5,18 g (0,05 mól) tiomorfolinnal reagáltatjuk. A kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon, etil-acetát és ciklohexán 4:1 arányú elegyének eluálószerként való felhasználásával tisztítjuk. így sárga színezetű olajat kapunk, amely huzamosabb állás közben kikristályosodik. 2,3 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 42%-a) kapunk; op.: 34°C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
