199121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fluor-piridin-származékok előállítására
199121 tunk a poláris oldószerhez, hogy a víz eltávozását azeotróp desztillálóval segítsük elő. A reaktor-rendszerben maradó vizet gyakrak a (VI) képletű termékkel vagy a (IX) képletű kiindulási anyaggal alkotott azeotrópként desztilláljuk ki. A poláris aprotikus oldószer menynyisége nem kritikus, de előnyös, ha annyi oldószert alkalmazunk, hogy a (IX) képletű kiindulási anyagot a reakcióhőmérsékleten oldatban tudja tartani, ez általában 2—25 tömegrész oldószert jelent egy tömegrész piridinszármazék kiindulási vegyületre vonatkoztatva. Szokásosan 0,75—1,5 mól kálium-fluoridot alkalmazunk 1 mól piridinszármazék kiindulási vegyület egy 5-halogén-atomjának kicserélésére. A reakció lefolyására sem a reagensek adagolásának sebessége, sem adagolásuk sorrendje nincs kritikus hatással. Szokásosan az oldószert a fluorozószert megfelelő reakcióedénybe adagoljuk, és a rendszert az oldószer kis részének kidesztillálásával szárítjuk. Ezután a reaktorba adagoljuk a (IX) általános képletű kiindulási vegyületet, vagy a (IV) általános képletű prekurzor vegyületet, majd a reakcióelégyet megfelelő nyomáson, célszerűen 6,66— 101,3 kPa nyomáson melegítjük és a reakció során a keletkező terméket alkalmas módon folyamatosan eltávolítjuk. Egy különösen előnyös eljárásmódban a kiindulási anyagot az oldószerben lévő fluorozószerhez — kálium-fluoridhoz körülbelül az eltávolított termék mólszámával azonos mólszámban adjuk optimalizált reakciókörülmények mellett. Ha a reakcióban savmegkötő anyagot, apoláris oldószert vagy katalizátort alkalmazunk ezeket előnyösen a reakcióedény kiszárítása előtt adjuk az oldószer, fluorozószer elegybe. A reakciót olyan mértékű keverés mellett hajtjuk végre, amely elegendő a reagenseknek az oldószerben való egyenletes diszpergálásához. A reakció kálium-fluorid alkalmazásával, katalizátor nélkül általában 16—24 óra alatt zajlik le. Adott esetben katalizátort is használunk a reakciósebesség fokozására, ebben az esetben a reakció befejeződéséhez 8—16 óra szükséges. Katalizátorként fázistranszfer-katalizátorokat alkalmazhatunk. A reakcióelegybe a piridin kiindulási vegyületre számítva mólonként 0,0001—0,1 mólekvivalens, előnyösen 0,001—0,075 mólekvivalens még előnyösebben 0,01—0,05 mólekvivalens katalizátort adunk. A fázistranszfer katalizátorok jól ismert vegyületek, körükbe tartoznak a a) 10 vagy több szénatomot tartalmazó kvaterner ammonium- vagy foszfóniumsók.ésa b) makrociklusos poliéterek, melyek általában koronaéter néven ismertek. Megfelelő koronaéterek a 18-korona-6-, diciklohexano-18-korona-6-, a dibenzo-18-korona-6-, 15-korona-5-éter. Ugyancsak alkalmas egy rokon vegyület, a trisz-(3,6-dioxaheptil)-amin. A megfelelő kvaterner ammonium- és ioszfónium-sók közé tartoznak a tetra (n-alkil)-ammónium-sók és a tetre-(n-alkil)-fosz-5 fóniumsók. Egyes alkalmas katalizátorok például a benzil-trietil-ammónium-klorid, a metil-trioktil-ammónium-klorid, a tetra(n-butil)-ammónium-klorid, a tetra (n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát, a tetra (n-butil)-foszfónium-klorid és a cetil-trimetil-ammónium-bromid. A foszfónium és ammóniumsók anionja fluoridion vagy bármely olyan anion, amely könnyen cserélődik fluoridionra, például klorid-, bromid-, jodid-, hidroxil-, etoxicsoport sth. Az előnyös katalizátorok közé tartoznak a 18- -korona-6 és a cety-trimetil-ammónium-bromid. A reakcióban adott esetben savmegkötő anyagokat használunk a jelenlevő vagy a reagáltatás során keletkező hidrogén-klorid vagy hidrogén-fluorid megkötésére, inaktiválására. Alkalmas savmegkötő anyagok például az alkálifém-karbonátok, mint a vízmentes kálium-karbonát és vízmentes nátrium-karbonát. Előnyös savmegkötő anyag a vízmentes kálium-karbonát. A savmegkötő anyagokat 1 mól piridinszármazék kiindulási vegyületre számított 0,001—0,1 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegybe. Előnyösen 0,03—0,05 mólekvivalens savmegkötő anyagot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott oldószert ledesztillálva szennyezésmentes állapotban visszanyerhetjük és újra felhasználhatjuk. Alternatív megoldásként bizonyos körülmények között az oldószert használt káliumsótól egyszerű szűréssel vagy dekantálással megtisztítjuk és desztillálás nélkül, friss káliumfluorid hozzáadásával újra használjuk. Az olyan oldószerek, mint az. NMP ilyen módon négyszer is újra használhatók mielőtt további tisztításukra szükség lenne. A következőkben példákkal világítjuk meg a találmányt. A példák nem korlátozó jellegűek. A hőmérsékletet mindenütt °C-ban adjuk meg, az alkalmazott nyomás pedig más megjelölés híján légköri nyomás. 1. példa 1 literes, háromnyakú lombikot hatásos keverővei, hőmérővel, hőmérséklet szabályozóval, 250 watt teljesítményű infravörös lámpával, vákuumszabályozó berendezéssel és 2,54 cm-es OD 7 tálcás üveg, Oldershaw (szitalemezes) desztilláló oszloppal — amelynek gőz-frakció szedője és vízköpenyes szedőedénye van — látunk el. A lombikba 500 ml szulfolánt (tetrametilén-szulfon), 43,5 g (0,75 mól) vákuumban 140°C-on 48 órán át szárított, majd porított kálium-fluoridot és 5 g vízmentes kálium-karbonátot töltünk. Az elegyet erőteljes keverés mellet 12,85 kPa nyomáson melegítjük, és a rendszer kiszárítására 10—15 ml szulfolánt ledesztillálunk róla (a fejhőmérséklet 209°C (12,85 kPa értékűre emelkedik). Ezután a vákuumot elengedjük, és 100 g (0,5 mól) 3-klór-2-fluor-5- - (trifluor-metil) -piridint adunk a reakcióelegy-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
