199105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású policiklusos amino-alkanolok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199105 1—3. kötet, Interscience, New York, 1963— 1965], Az R'NH2 általános képletű aminokat és ezek étereit szintén önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ha például R1 jelentése a fenti, egy Rl8N02 általános képletű vegyületet, ahol R18 jelentése egy (o) általános képletű csoport, ahol R6, R , R8 és m jelentése a fenti, alkalmas aldehiddel, célszerűen acetaldehiddel vagy formaldehiddel reagáltatunk [hasonlóan mint B.M. Vanderbilt és H.B. Hass, Ind. Eng. Chem., 32, 34 (1940)], majd pedig redukciót végzünk [hasonlóan mint J. March, fentebb idézett mű, 1125— 1126. oldal], célszerűen hidrogénnel fém katalizátor, például platinatartalmú katalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, célszerűen jégecetben. A találmány szerint előállított vegyületek biocid hatásúak, így toxikusak olyan élő sejtekre, amelyek károsak például az emlősökre és a szárnyas állatokra. Ilyen élő sejtek például a patogén organizmusok és daganatok. A találmány szerint előállított vegyületek olyan organizmusokra is toxikusak, amelyek patogének vagy károsak a növényekre és a növényi anyagokra. A patogén organizmusokkal szembeni toxicitást egy vagy több alábbi organizmussal szembeni aktivitás alapján mutattuk ki: vírusok, például Herpes simplex 1/vero; gombák, például Microsporum fajták, Fusarium solani és trychophyton fajták; protozoonok, például Eimeria tenella és Trichomonas vagin -»lis; baktériumok, például Mycoplasma smegmatis és Streptococcus pyogenes; és bélférgek, például Nippostrongylus brasiliensis és Brugia pahangi. Az (I) általános képletü vegyületek daganatellenes hatását több elfogadott vizsgálati módszerrel is kimutattuk elsősorban a hasvízkóros P388 /0 leukémia elleni aktivitás alapján. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek daganatellenes hatással rendelkeznek. A hasvízkóros daganatokkal, közöttük a P388/0 leukémiával szembeni aktivitást annak alapján mutattuk ki, hogy csökkent a daganatsejtek száma emlősökön, például hasvízkóros daganatos egereken, és ennek következtében meghosszabbodott a túlélés időtartama a kontroll állatcsoportéhoz képest, ahol a daganatot nem kezeltük az (I) általános képletű vegyülettel. A vegyületek daganatellenes hatását az is igazolta, hogy mérhetően csökkent a tömör daganatok mérete, miután az emlősöket az (I) általános képletű vegyületekkel kezeltük, összehasonlítva a kontroll csoportba tartozó, kezeletlen állatok daganataival. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak az egéren és patkányon megfigyelhető daganatokkal szemben, mint amilyenek a következők: limfocitás leukémia P388/0, limfocitás leukémia L1210, melanotikus pigmentsejtek rák B16, P815 hízósejtes daganat, 4 5 MDAY/D2 fibroszarkoma, 38 vastagbél adenokarcinoma, M5076 rabdomioszarkoma és Lewis-féle tüdőkarcinoma. Egy vagy több fenti vizsgálat során tapasztalt aktivitás arra mutat, hogy a vizsgált vegyület daganatellenes hatást fejt ki emberen is [A. Goldin és munkatársai, Methods in Cancer Research, 16, 165, szerkesztő V.T. DeVita Jr. és H. Busch, Academic Press, New York, 1979]. Kialakultak olyan P388/0 alvonalak, amelyek rezisztensek a gyógyászatban használt következő hatóanyagokra: citozin-arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-alanin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, aktinomicin D, cisz-platin és bisz-klór-etil-nitrozo-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedő aktivitást mutatnak ezekkel a rezisztens daganatokkal szemben, amint azt a P388/0 leukémiát alkalmazó fenti vizsgálat jelezte. Az (I) általános képletű vegyületek emberi daganatsejtekkel szemben is hatékonyaknak bizonyultak a tüdőrák, petefészekrák, emlőrák, veserák, pigmensejtes rák, ismeretlen elsődleges rák, gyomorrák, hasnyálmirigyrák, mezotelioma, mieloma és/vagy vastagbélrák elsődleges tenyészetein. (A leírásban a „rák" kifejezést azonosnak tekintjük a „ rosszindulatú daganat" vagy általánosabban a „daganat" kifejezéssel, hacsak másképpen nem adjuk meg.) Ennél a vizsgálatnál, ha a vizsgált vegyület gátolja a daganatsejt tenyészetének képződését, azaz a daganatsejt-replikációt, akkor úgy tekinthetjük, hogy daganatellenes hatást fejt ki emberen [D.D. Von Hoff és munkatársai, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 6, 265 (1980); S. Salmon és D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)]. A daganatellenes hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek in vitro összekapcsolódnak a dezoxiribonukleinsavval — ezt a tulajdonságot viszkometriás módszerekkel határozhatjuk meg W.D. Wilson és munkatársai szerint [Nucleic Acids Research, 4, 2697 (1954)] —, és a C. Hansch és A. Leo szerint kiszámított [Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979] log P értékük —2,0 és +2,5 között van. A találmány szerint előállított vegyületek tehát alkalmasak a daganatok kezelésére, állatokon, különösen emlősökön és embereken. A kezelés folyamán az (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatékony menynyiségét adjuk be gyógyászati készítmény alakjában, naponta egy vagy több alkalommal, orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyi kezelést alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületeket emellett patogén organizmusokkal, például gombákkal szemben is felhasználhatjuk. Az, hogy az (I) általános képletű vegyületnek milyen mennyiségére van szükség a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
