199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A szimmetrikus N,N-dimetilezést a primer aminszármazék nagy vízfeleslegben formaldehiddel, hangyasavval való reagáltatásával könnyen végrehajthatjuk. A reakció során a (IV) általános képletű 3-aza-l-oxa-spiro[5.5] undekán köztitermék keletkezik, mely izolálható. A (IV) általános képletben a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent; R, jelentése metilcsoport, R5 és R6 egymáshoz orto- vagy para helyzetben lévő helyettesítők, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkücsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1,2, 3 vagy 4. Ezek az oxa-spiro [5,5] undekán köztitermékek hasonló aktivitással bírnak, mint a találmány szerinti eljárás végtermékeként nyerhető megfelelő, gyűrűvé nem kapcsolódó tercier aminok. Más, az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, előnyös eljárás az a.) eljárás: Cikloalkanont vagy cikloalkenont megfelelően helyettesített fenil-acetamid anionnal reagáltatunk Sauvetre és munkatársai előzőekben ismertetett közleményében megadott eljárás szerint, majd a kapott amidot lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal — kivéve a cikloalifás telítetlen amidokat, mint azt az előzőekben már ismertettük — a megfelelő aminná redukáljuk. Az eljárások közül ez utóbbi az előnyös, mivel meta-helyzetben helyettesített vagy halogénatommal helyettesített fenil-acetamid reagensek esetén lényegesen könnyebben végrehajtható, mint az acetonitril köztiterméken át végrehajtott eljárás. Ez az előnyös eljárás lehetővé teszi azt is, hogy a kiindulási anyag R, és R2 helyettesítőit a kívánt végterméknek megfelelően megváltoztassuk. Az R5 és/vagy R6 helyettesítőként előforduló aminocsoportot a reakciósorozat folyamán valamely védőcsoporttal, például 1,1,4,4-tetrametiI-1,4-díklór-szí lil-eti I én nel védjük, mely teljes mértékben megakadályozza, hogy az aminocsoport nem kívánt reakciókban részt vegyen. A reakciósorozat befejezése után a védőcsoportot eltávolítjuk és az aminocsoportot valamely ismert eljárással alkilezzük 1—4 szénatomos mono-alkil-aminná. Az Rs és/vagy R6 helyettesítőként szereplő nitrocsoportot aromás helyettesítő formájában visszük be az aromás amin diazotálásával, majd ezt követően réz jelenlétében végzett alkálifém-nitrites kezelésével vagy diazónium-tetrafluor-borát képzésével, majd ennek alkálifém-nitrittel való reagáltatásával. Ez utóbbi eljárást a következő reakcióvázlaton mutatjuk be: 3 +NOBF4" NaN02 (V)--------------- (VI) ---------------, (VII) A (VIII) általános képletű amid kiindulási vegyület képletében a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent; R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben védett hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, védett amino- vagy trifluor-metil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy I—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. Az R5 és/vagy R6 helyettesítőként álló aminocsoport reakciókban való részvételét megakadályozó védőcsoport bármely olyan védőcsoport lehet, mely primer aminok reakcióját teljesen meggátolja, például használhatunk 1,2-bisz [dimetíl-szilil-klorid] -etánt. Az antidepresszáns hatású vegyület előállításának közvetettebb útja cikloalkanonnak vagy cikloalkenonnak megfelelően helyettesített fenil-ecetsav anionnal, ennek sójával, észterével, a megfelelő alkohollal vagy aldehiddel való reagáltatása, melyet a következő 1. reakcióvázlatban mutatunk be. A képletekben B jelentése karboxilcsoport, annak sója vagy észtere, vagy -CHO vagy -CH2OH funkciócsoport. A karbonsav sav-halogeniddé, aktív észterré vagy anhidriddé alakítható és közvetlenül a kívánt aminnal reagáltatható, majd a kapott amid terméket aminná redukálva a találmány szerinti a.) eljárás végtermékét nyerjük. Az (I) általános képletű vegyület fenti, találmány szerinti eljárásokkal való előállítása során minden OR4, R5 vagy R6 helyettesítőként szereplő hidroxilcsoport előfordulhat szabad formában vagy eltávolítható védőcsoporttal védett lehet, kivéve természetesen, ha a hidroxilcsoportnak a reakcióban részt kell vennie, ebben az esetben nem lehet védett. A védőcsoport felvitele akkor célszerű, ha egyébként a hidroxilcsoport nem kívánt reakcióba lépne. Az alkalmas védőcsoportokra példák a Protective Groups in Organic Chemistry edited by J.F.W. McOmie, Chapters 3 and 4, pages 95—182, published by Plenum Press (1973) és a Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene, Chapters 2 and 3, pages 10—113, published by John Wiley and Sons (1981) szakirodalmi helyeken találhatók. A védőcsoportok a szintézis egy későbbi, alkalmas szakaszában eltávolíthatók. Hasonlóképpen szükség esetén védett formában lehet bármely amino- vagy alkil-4 3 199104 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
