199078. lajstromszámú szabadalom • Több részből álló transzdermális, vagy dermális tapasz
9 HU 199078 B geálószerek, például zsírsavak« mono- vagy digliceridjei, foszfatidsav-származékok« például lecitin vagy kefalin, polialkilén-glikolok, például poletilén-glikol« duzzasztószerrel, például nátrium-karboximetil-cellulózzal« nátrium-algináttal, polivinil-polipirrolidonnal, stb. elegyített vizes fázisok, melyekhez még diszpergálószerek vagy emulgeálószerek, például lecitin is adagolható, polioxi-etilén és hasonlók. A segédanyagok tartalmazhatnak ezenkívül további adalékokat, például konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is. • A hatóanyag-tartályban a hatóanyag ezenkívül átfolyást elősegítő szerekkel is keverhető, melyek például a membránon és/vagy bőrön keresztül történő áthatolás sebességét növelik, ilyenek például a penetrációt javító szerek. Az alkalmas, penetrációt javító szerek a kezelt személyre nézve nem rendelkeznek hátrányos hatással vagy mellékhatással, továbbá nem befolyásolják kémiailag magát a hatóanyagot vagy az alkalmazott terápiás rendszert. Az áthatolást elősegítő szer főleg az alkalmazott penetrációt javító szer, más, gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal is keverhető. Alkalmas penetrációt javitó szerek előnyösen az egyértékű, telített vagy telítetlen alifás, cikloalifás vagy aromás alkoholok, melyek 4-12 szénatomot tartalmaznak, például az n-hexanol vagy ciklohexanol, az 5-12 szénatomos alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, például a hexán, ciklohexán, izopropil-benzol és hasonlók, a 4-10 szénatomos cikloalifás vagy aromás aldehidek és ketonok, például a ciklohexanon, acetamid, N,N-(di-rövidszénláncú alkil)-acetamidok, például N,N-dimetil- vagy N,N-dietil-acetamid, a 10-20 szénatomos alkanoil-amidok, például az N,N-dimetil-lauroil-amid, az l-n-( 10-20 szénatomos alkil)-azaciklo-heptan-2-on-származékok, például 1-n-dodecil-azaciklo-heptan-2-on (Azon“, Nelson) vagy N-2-hidroxi-etil-acetamid, továbbá a transzport-készítmények, és/vagy penetrációt javító készítmények, például alifás, cikloalifás vagy aromás észterek, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-szulfoxid, telítetlen olajok, halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás szénhidrogének, szalicilátok, polialkilén-glikol-szilikátok, valamint ezek elegyei. A tapasznak terápiás hatás elérésre szolgáló hatóanyag-mennyisége több tényezőtől függ; többek között a szükséges dózis-mennyiségtól, az áthatolás sebességét meghatározó membrán anyag és ragasztóréteg permeabilitásától és attól az időtartamtól, melynek során a tapasznak a bőrön vagy nyálkahártyán rögzítve kell lennie. Mivel a találmány szerinti tapasz szabályozott és elnyújtott hatóanyag-leadásnál kerül alkalmazásra, mely időtartam egy napnál hosszabb idő, gyakorlatilag a tapasz hatóanyag-tartalmának felső határa nincsen. A minimális hatóanyag-mennyiséget az határozza meg, hogy elegendő hatóanyagot kell a tapasznak tai talmaznia ahhoz, hogy a minimális dózi; fenntartsuk. Egy ilyen terápiás, minimál dózis atropin esetében felnőtteknél 200-6C 5 Mg naponként Ezért egy olyan tapasz, mel atropint tartalmaz, és egy hétig kerül a bői re rögzítésre, legalább 3,5 mg atropint tai tál máz. Más, terápiás rendszerek egy hete vugy akár egy hónapos alkalmazás eseté 10 mindenkor a megfelelően növelt hatóanyai -mennyiséget tartalmazzák. Hatóanyagként különösen alkalmas a ni roglicerin, scopolamin, ösztradiol és arekoli a találmány szerinti dermális és transzderme 15 lis terápiás rendszerekben. Az egyes kamrák hatóanyag-tartalmánc szempontjából lényegében nincsen felső ht tárérték, mivel a leadás sebességét a porc zus membrán és a ragasztóréteg összetéte 20 határozza meg. Ezzel szemben a koncentre ciónak kellően magasnak kell lenni, ha a hí tóanyagnak gyógyászati hordozóból a merni ránon keresztül kell diffundálnia. A diffúzió hatóanyag(felületegység)időegysé 25 megfelelő értékének biztosítására adott ese ben megfelelő nagyságú tapaszt alkalmazun Előnyösek a telitett rendszerek. Még előnye sebbek azok a rendszerek, melyek a hatc anyagot hatékony koncentrációban viszonyít 30 kis felületen adják le, gyógyászati, észtét kus és gyakorlati szempontok figyelembev« telével. Ezek a kritériumok általában isme: tek transzdermális terápiás rendszerek es> tén. 35 A találmány szerinti transzdermális « dermális terápiás rendszerekben alkalmazó membránanyagok ismertek, és általában lyi kacsos vázszerkezetű, szivacsformájú kial; kitásúak, és polimer anyagból készülnek, m< 40 lyekben egymás alá kapcsolódó közben: üregek és pórusok vannak diszpergálv Membránanyagok, melyek a leadás sebesség' szabályozzák, homogén szerkezetű izotre anyagokból vagy nem-homogén szerkezet 45 anizotrop anyagokból állhatnak. Az ilye anyagok a kereskedelemben hozzáférhetőe és különböző módon állíthatók elő; lásd pé dául R. E. Resting, Synthetic Polymer Merni ranes, McGraw Hül, 4. és 5. kötet (1971), 50 D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemie Review, 18. kötet, 373. oldal (1984). Az 5-95% üregtérfogattal és 1,0 • 10'9 - 1,0 • 10*4 m effektiv pórusnagyBággal rei delkező membránanyagok különösen alkalmi 55 sak. Molekuláris diffúzióra mindenekelőtt t 5,0 • 10*9 m-nél kisebb pórusméretű merni ránanyagok alkalmasak. Optimális eredménye elérésére az irodalom és az ismert membrái anyagokból és ismert alakokból felépített k 60 viteli alakok közül azok az előnyösek, melye a hatóanyag optimális leadási sebességét bi: tosítják. Igen lényeges, hogy a membrái anyagnak a hatóanyaggal és az alkalmazó gyógyászati hordozóval szemben kémiailag e 65 10
