199072. lajstromszámú szabadalom • Mikroba-ellenes tartósítószer és eljárás stabil szemgyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199072 B 2 A találmány tárgya mikroba-ellenes tartósitószer, és eljárás stabil szemészeti készítmények, különösen gyulladásgátló szerek, közelebbről karboxil- (-COOH) csoportot tartalmazó, tartós, stabil rendszerű, különösen nemsztereoid gyulladásgátló (NSGG) készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással készült szemészeti készítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek gyulladásos folyamatok során alakulnak ki, illetve e folyamatok velejárói vagy ezekkel társulnak, ilyenek lehetnek egyebek között a zöldhályog, cisztoid ödéma, diabetesz-okozta retina-elváltozás, valamint kötőhártya-gyulladás, vagy bármilyen sérülés, mely szemsebészet vagy szemsebesülés útján keletkezett. Az NSGG-k, különösen pirrolo-pirrolok szembetegségekhez való helyi alkalmazáséról először a 4 454 151 sz. amerikai egyesült államokbeli (US) szabadalmi leírásban adtak ismertetést. A leírás szerint a 4 089 969, 4 232 038, 4 087 539 és 4 097 579 sz. US szabadalmi leírásokban szereplő NSGG vegyületekből NafoPOí.HíO, Na2HP0«.H20, benzalkónium-klorid (BAK) és sterilizált viz felhasználásával állítottak eló szemészeti készítményeket. Az így kapott készítmények ugyan hatásosak voltak, de azt tapasztalták, hogy az NSGG és a BAK között oldhatatlan komplex képződött. A készítmények homályossá vagy zavarossá váltak, és ennélfogva nem rendelkeztek a kereskedelmi alkalmazás szempontjából megkívánt tárolási idővel. Az elfogadható minimális tárolási idő (az az idő, amely alatt az oldat tiszta marad és megőrzi gyógyászati aktivitását) legalább egy év, amely megfelelő időtartam a csomagoláshoz, szállításhoz és raktározáshoz anélkül, hogy a lejárt készletet túl gyakran kellene cserélni. A találmány szerinti oldatok legalább egy éves tárolási időt biztosítanak. A találmány tehát a 4 454 151 sz, szabadalmi leírásban (US) ismertetett készítményekhez képest haladást eredményez. A szemészeti készítmények általában valamilyen aktív vegyületet és különböző, szemészeti szempontból elfogadható segédanyagot tartalmaznak, oldat, kenőcs, szuszpenzió stb. formájában. A segédanyag akkor tekinthető szemészeti szempontból elfogadhatónak, ha nem irritálja a szemet és ha az aktív hatóanyag képes behatolni a véres-vizes csarnokzugba és/vagy keresztül diffundál a szem különböző részein arra a helyre, ahol kifejtheti gyógyászati hatását. A segédanyagok közé tartozhatnak erősílószerek, tartósítok, felületaktív anyagok, puffer-rendszerek, kelátképzők, viszkozitást befolyásoló szerek, valamint egyéb stabilizáló anyagok. A szemészeti készitményekhez gyakran alkalmaznak tartósítószerként szerves higanyvegyületeket (pl. tiomerzál, fenilhigany(Il)-acetát és fenil-higany(II)-nitrát). Ezek a vegyületek azonban nehézségeket idéznek elő a higany lehetséges toxicitása és a csekél kémiai stabilitás következtében. Széles kör ben alkalmaznak a szemészeti oldatokhoz eg kvaterner ammónium-vegyületet: benzalkoni um-kloridot (BAK), melyet a legmegfelelób tartósítószernek tekintenek. A BAK viszor anionos készítményeknél (pl. szaliciláto vagy nitrátok stb.) nem alkalmazható, mei oldhatatlan komplexeket képez, amelyek e oldatot homályossá vagy zavarossá teszi! így a kialakult komplex csökkentheti az ar ionos szer gyógyászati aktivitását. Bizonyos NSGG-kat (mint ketorolac, ir dometacin, flurbiprofen és diclofenac) szemé szeti felhasználásra fejlesztettek ki, tekir tettel gyulladásgátló aktivitásukra, valamit arra, hogy cisztoid ödémák kialakulását ké pesek megelőzni. A korábbiakban - hasonlóan egyé -COOH-csoportot tartalmazó szemészeti ha te anyagokhoz - az NSGG-k szemészeti alkalma zásra szánt gyulladásgátló oldatai ' összefét hetetlennek bizonyultak kvaterner ammóniu vegyületekkel, mint pl. a BAK-kaL Ez az őst szeférhetetlenség abból adódik, hogy -COOH-csoport a kvaterner ammónium-vegyC letekkel komplexet képez, ami gyengíti a ta: tósitó hatását és csökkenti az aktiv kómpe nens aktivitását. Ismeretesek indometacii tartalmazó készítmények, ezek azonban ne oldatok, hanem szuszpenziók. Az Ocufen Opl talmic oldatot az FDA alkalmasnak találta azt mészeti felhasználásra (flurbiprofen mi: NSGG), a készítmény tiomerzalt és EDTA- tartalmaz tartósító rendszerként. A 4 454 lí sz. szabadalmi leirás (US) olyan szemésze készítményt ismertet, mely ketorolac-c benzalkonium-kloridot (tartósitóként) és p< lysorbate 80-t tartalmaz, az oldat, azonbe rövid tárolás után már homályossá vagy zi varossá válik. Szükségesnek mutatkozott tehát, hog eljárást dolgozzunk ki stabil, tiszta, mikre bák ellen hatásos szemészeti készítménye előállítására, melyek -COOH-csoporttal rende kező hatóanyagot, elsősorban NSGG-t, tóvá! bá tartósitóként BAK-ot tartalmaznak, < hosszabb tárolási idővel rendelkeznek. Kutatásaink során sikerült elóállitanur stabil, tiszta, mikrobák ellen hatásos szem szeti készítményeket, melyek tertósitóké: kvaterner ammónium-vegyületet tartalmazna Ezeknek az oldatoknak lényegesen jobb a t< rolási idejük, hosszabb periódus alatt se váltak homályossá vagy zavarossá. A találmány értelmében a kompózicic egyik változata szemészeti szempontból hab sós mennyiségű, NSGG-t, tartósitÓBzerké: kvaterner amraóniumvegyületet, valamint sb bilizáló mennyiségben etoxilezett oktil-fenc mint nemionos felületaktív anyagot tartalma valamennyit vizes közegben. Előnyös változata a találmány szerir kompoziciónak, mely szemészeti szempontb hatásos mennyiségű NSGG-t, tartósitószerké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
