198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 fehér por formájában, olvadáspontja 138-140 °C; [a ]24D = -60,6° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C37H45N5O7 összegképlet alapján: számított:C = 66,15%,H = 6,75%,N = 10,43%; talált: C = 66,50%, H = 6,46%, N = 10,25%. 2. példa 4(S)-|N-Benzi-oxi-karbonil-3-(l-naftiQ-L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav előállítása (3. vegyidet) 112 mg (0,17 mmól) 1. példa szerint előállított 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-etil-észtert 3 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,2 ml (0,2 mmól) 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékhoz 5 ml vizet és 2 ml etilacetátot adunk, a kapott csapadékot összetörjük, és szűréssel elválasztjuk. Az így kapott maradékot vízzel, majd kevés etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. 49 mg cím szerint terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 191 — 192 °C;(up4D = -59,2° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C35RUN5O7 összegképlet alapján: számított: C = 65,94%,H = 6,30%,N = 10,68%; talált: C = 66,21% H = 6,03%, N = 10,51%. 3. példa 4(SMN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hi-sztidil]-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-fenil-észter előállítása (21. vegyület) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észter 371 mg mg 2-fluor-N-metil-piridin-p-toluolszulfonálot 1 ml metilén-kloridban oldunk, majd nitrogénáramban hozzáadunk 1 ml, 300 mg 4(S)-terc-buloxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6- metil-heptánsavat, 103 mg fenolt és 484 mg tributil-amint tartalmazó metilén-klorid oldatot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint kezeljük, végül szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás elválasztással 144 mg színtelen, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontjuk 99—100 °C. Tömegspektrum (m/e): 351 (M +); (u]24d = -26,6° (c = 0,5, metanol). (b) 208 mg N-benzil-oxi-karbonií-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidinl 4 ml dimetil-formamidban oldunk, majd a kapott oldathoz 0,31 ml 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, és -60 °C- ra hűtjük. 52 mg izoamil-nitritet adunk az elegyhez, majd a reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után a reakcióelegyet -60 °C-ra hűtjük, és 126 mg trielii-amint hozzáadva azidoldatot kapunk. (c) 112 mg 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino- 3(S)-bidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észterhez — melyet ?z (a) lépés szerint állítottunk elő — nitrogénáramban 3 ml 6 n dioxános hidrogénklorid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 1 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 64 mg trietil-amint hozzáadva 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsav-fenil-észter-oldatot kapunk. (d) A (b) lépésben előállított, lehűtött azidoldathoz hozzáadjuk a (c) lépésben előállított fenil-észter-oldatot. A reakcióelegyet 4 °C-on 2 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. A kapott maradékot az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint kezeljük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 20:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. Az anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 25 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 103-106 °C; H24d = -28,7° (c = 0,3, metanol). 4. példa 4(SMN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztadÍll-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter előállítása (15. vegyület) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-benzil-észter 275 mg 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavat és 181 mgdiciklohexil-amint 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd a kapott oldathoz 171 mg benzil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. Futtatóelegyként benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 220 mg színtelen, olajos terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e): 366,2283 (M + 1); (o)24d = -27,1° (c = 1, metanol). (b) 4(S)[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észter Az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 300 mg (0,6 mmól) N-benzi-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L-alanil-L-hisztidin-hidrazidot, és 180 mg 4(S)-tercbutoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-benzil-észtert használunk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20:1-5:1 lérfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az aktív frakciókból, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A kapott szilárd anyagot porítjuk és szűrjük. 97 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por alakjában, olvadáspontja 102-109 °C; [aJ24D =-31,0° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C42H47NsÜ7Összegképlet alapján: számított: C = 68,74%,H = 6,46%,N = 9,54%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
