198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 A találmány tárgya eljárás új, hipotenzív hatású peptidek, és hatósanyagként egy fenti pepiidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények közelebbről a rcnin-angiolenzin-rendszer rendellenességeinek tulajdonítható magas vérnyomás állapot kezelésére alkalmazhatók. Bizonyított tény, hogy a magas vérnyomás csökkentésével csökken a megbetegedési és halálozási eshetőség. Magas vérnyomás (hipertenzió) kialakulását számos faktor okozhatja, és a magas vérnyomás kezelésére számos gyógyszer van kereskedelmi forgalomban. Az adott esetben alkalmazott gyógyszert főként a magas vérnyomásos állapot kialakulásának okától függőenválasztjuk meg. Az angiotenzin I egy olyan polipeptid, amely a renin egy plazma-proteinre való hatásának eredményeként kezeíelkezik, és az ACE hatására alakul át,angiptenzin íl-vé. Az angiotenzin 11 okozza ä kis artériák összehúzódását, ezáltal magas vérnyomást okozhat. A fenti hatás következtében kialakult hipertenziót úgy csökkenthetjük, hogy csökkentjük a plazma angiotenzin-koncentrációját, amelyet viszont a renin aktivitásának gátlásával érhetünk el. A fenti inhibitorhatáson alapuló, kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek száma rendkívül korlátozott. A fenti típusú aktivitással rendelkező peptidszármazékokat ismerteinek a 151166/77 számú japán közrebocsátási iratban, a fenti peptidek az (1) általános képlettel jellemezhetők, a képletben Ra és Rb különféle szerves csoportokat jelent, és His jelentése L-hisztidil-csoport. Más polipeplidek, például a Szelke és munkatársai /Nature, 299, 555 (1982)/állal ismertetett anginolenzinogén-fragmensek, vagy a Boger és munkatársai /Nature, 303, 81 (1983)/ által ismertetett statin-származékok is használhatók renininhibitorként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket ismertet a 128 762 számú európai szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárással előállított peptidszármazékok jellemzője, hogy igen erős reningátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással közelebbről az (I) általános képletű peptidek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R'CO- jelentése L-alanil-csoport, amely a) aminocsoportján fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1 — 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy (1 — 4 szénalomos)-alkoxi-(l — 4 szénatomos)-akoxi-(l -4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoporttal, és b) /í-szénatomján naftil- vagy fenilcsoporttai van helyettesítve;-NH-CH-COR2 jelentése L- vagy D-hisztidil-csoport; LJcucil-csoport; vagy DL-alanil-csoport, amely ßszénatomján tienib, tiazolil- vagy piridilcsoporttal van helyettesítve; R3 jelentése izobutil- vagy szek-butil-csoport; X jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben A jelentése egyes kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport; R4 jelentése -COOR6, -CONR7R8 vagy - CONHNR9R10 általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R6 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l — 4 szénatomos)-alkil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom és Rh jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l — 4 szénatomos)-alkil-csoport, piridil- vagy morfolinocsoporilal szubsztituált 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 a kapcsolódó nilrogénatommal és adott esetben egy további nitrogénatommal együtt telített 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely fenilcsoporttai vagy (trifluor-metil)-fenilcsoporttal van szubsztituálva; R9és R10 jelentése hidrogénatom vagy R 4 jelentése hidrogénatom és Rl<3 jelentése w-helyzetben fcnil-karbonil-csoporttal szubsztituált 2 — 6 szénatomos alkanoilcsoport, és Y jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoporl, vagy X jelentése (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoport. A hatóanyagként egy (1) általános képletű pepiidet tartalmazó gyógyszerkészítmények emlősök - ember vág)' állat - angiotenzin-okozta hipertenzív állapotának kezelésére alkalmazhatók. Ha az (I) általános képletben R'-CO- naftilcsoporttal szubsztituált L-alanil-csoportot jelent, a naflilcsoport előnyösen 1- vagy 2-naflilcsoport lehet. Az R*-CO- általános képletű csoportban az L-alanil-csoport o-amino-csoportjának védőcsoportja (1—6 szénalomos)-alkoxikarbonil-csoport, előnyösen (3-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, előnyösebben (4 — 5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, így etoxikarbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karboni-csoport, legelőnyösebben terc-butoxi-karbonil- vagy terc-amil-oxi-karbonil-csoport; szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, különösen alkoxicsoporttal szubsztituált csoport (amelyben az alkoxiesoport maga is szubsztituálva van, előnyösen egy másik alkoxicsoporttal), előnyösen szubsztituált etoxi-etoxi-karbonil-csoport, legelőnyösebben 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxikarbonil-csoport; egy fent említett alkxoi-karbonil-csoport, amely fenilcsoporttai van szubsztituálva, előnyösen például benzil-oxi-karbonilcsoport lehet. Az Rl-CO- általános képletű acilcsoport különösen előnyösen például N-(benzil-oxi-karbonil)-fenil-alanil-, N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-alanil- vagy N-benzil-oxi-karbonil-3-(2-naftil)-alanil-csoport lehet. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 2
