198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 delta: 8,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 5,8 (széles s, 2H), 4,8 (dd, J - 3, 8 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,15 (m, komplex, 4H), 3,986 (m, 3H), 3,6 (m, komplex, 1H), 3,45 (m, komplex, 1H), 1,35 (2t, 6H). 4. példa (S)-9-(3-Hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propil)-adenin 1(11 általános képletfl vegyületl (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 4 lépése 1.00 g (0,00278 mól) 2’0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 4 m| (0,0278 mól) bróm-trimetil-szilánt, és a kapott elegye! 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az illékony részeket és melléktermékeket 60 °C hőmérsékleten és 667 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 5 ml vizet, majd ezután acetont adunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, amorf, kristályos, szilárd anyagot kapunk, op.: 243,5 — 244 °C (a minta élesen megolvad), ez a termék a cím szerinti vegyület hemihidrátja. ^-NMR-spektrum (DMSO-dö/DjO, DMSO és D20 zajcsökkentéssel), delta: 8,12 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,20 (széles s, 2H), 4,26 (ABqd, J = 3,5 7, 14 Hz, 2H), 3,75 (széles m, 5 csúcs, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,30 (széles s, 2H). Elemi analízis: (C9H14N5PO5.I/2H2O) C,H,N. 5 5. példa N-2-fDifenil-4-(metoxi-fenil)-roetill-9-[2- -hidroxi-3-(difenil-4-(metoxi-fenil)-metoxi)-pro- EÍU -guanin [(IV) általános képletű vegyület] (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 1 lépése) 5.0 g (0,022 mól) 9-(2,3-dihidroxi-propil)-guanin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 30 g (0,097 mól) p-anizil-difenil-klór-metánt, 40 ml trietil-amint és 0,5 g N,N-dimetil-amino-piridint, és a kapott elegyet 12 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldatot lehűtjük, 50 ml metanollal hígítjuk, és az illékony részeket és a melléktermékeket 70 °C hőmérsékleten és 667 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, az egyesített etil-acetálos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötétszínű olajat szilikagéen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon világosnarancs színű, habos anyag formájában 4,5 g (hozam: 27%) cím szerinti bisz-mono-metoxi-tritil-származékot kapunk, op.: 104-106 8C (bomlik). •H-NMR-spektrum (CDClj, tetramelilszilán), delta: 7,38 (m, 6H), 7,26 (m, 10H), 7,16 (m, 8H), 6,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,72 (d, J - 7 Hz, 2H), 6,23 (d, 1H), 5,00 (széles s, 2H), 3,95 (széles m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (széles s, 1H), 2,88 (széles, 1H). 13C-NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3, tetrametil-szilán), delta: 159,97, 158,54, 158,05, 157,34, 153,55, 145, 51, 144,04, 143,95, 140,11, 137,76, 136,28, 135,10, 130,05, 128,82, 128,12, 127,90, 127,74, 127,54, 126,87, 126,48, 1149,99, 113,06, 112,85, 86,45, 70,45, 69,43, 67,79, 64,26, 55,04, 47,93. UV-spektrum (CHCI3). lambdamax: 285,5 (epszilon = 12.277). IR-spektrum (KBr): 3210 (széles), 3020, 3010, 2985, 1720, 1605 (erős), 1260 (erős), 700 cm'1. Tömegspektrum (elektron-ionizációs): m/e = 768 (M-l, 10%). Elemi analízis: (C^H^N^Oj), C,H,N. 6. példa N-2-[Difenil-4-(metoxi-fenil)-metill-9-(2-dietil-foszfonil-metoxi)-3-fdifenil-4-(metoxi-fenil)-metoxi-propíll-guanin [(III) általános képletű vegyületl (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 2. lépése) 3,0 g (0,0039 mól), az 5. példában leírt módon kapott bisz-(monometoxi)-tritil-származék 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 0,311 g (0,00041 mól) nátrium-hidridet (Aldrich, 60 súly%-os, olajos diszperzió), a kapott oldatot negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk 1,50 g (0,0046 mól) toziloxi-metil-dietil-foszfonátot, és az így kapott reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az elegy már nem tartalmazza a kiindulási alkoholt (vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke etil-acetát és hexán 1:1 arányú futtató elegyében: 0,4), és az elegyben egyetlen, poláros termék van jelen (Rf-értéke a fenti futtató elegyben: 0,1). Ezután az elegyhez 10 ml metanolt adunk, és az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot felvisszük egy körülbelül 3 x 300 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A terméket 40 frakcióban kapjuk, e frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,2 g (hozam: 90%) színtelen, habos anyagot kapunk, op.: 78 — 80 °C. ^-NMR-spektrum (360 MHz, CDCI3, tetrametil-szilán), delta: 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,27 (m, 12H), 7,16 (m, 8H), 6,80 (d, J - 7 Hz), 2H), 6,72 (d, J - 7 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,00 (széles s, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,98 (q, J - 7 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (m, komplex, 1H), 3,62 (m, komplex, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7 Hz.3H), 1,19 (t,J - 7 Hz, 3H). 13C-NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
