198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű purinvázas nukleotid-analógok előállítására, ahol az (I) általános képletben alk| és alk2 jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és B jelentése valamely bázisból leszármaztatható csoport, mégpedig adenin-9-il-csoport vagy guanin-9-il-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket mint szelektív, széles spektrumú vírusellenes szereket használhatjuk. A/ egyik ilyen, a fenti vegyületek egyik alcsoportjába tartozó hatóanyagot, ahol B jelentése adenin-9-il-csoport. De Clercq és munkatársai [Nature, 323. 464- 467. (1986)] leírták. Ez a vegyület az (la) képlettel jellemezhető (S)-9-(3-hidroxi-2-foszfonilmetoxi-propil)-adenin [rövidítése: (S)HPMPA], amelyet korábban már Holy és munkatársai [Nucleic Acids Research, Symposium Series No. 14,1984, 277-278] szintén leírtak. Az (S)-9-(3-hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propil)-adenin, ennek izomer analógjai, valamint bizonyos köztitermékei, például a 9-(2,3-dihidroxipropil)-adenin [rövidítése: (DHPA)] előállítására Holy és munkatársai az 1984. augusztus 22-én közzétett, 2,134,907A számú brit szabadalmi bejelentésben leírtak egy szintetikus módszert. Ezt a korábban ismertetett szintézist az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. Amint ez a reakcióvázlatból látható, az adenin (1) képletű nátrium-sóját a (2) képletű izopropilidén-D-glicerin-gamma-toziláttal alkilezve a (3) képletű, acetonid típusú köztitermékhez jutnak, amelyet vizes ecetsavval melegítve a (4) képletű 9-(2,3-dihidroxi-propil)-adenin keletkezik, ezt a (4) képletű vegyületet ezután klór-metil-foszfonsav-dikloriddal kezelik, ekkor az (5) képletű klór-metil-foszfonát típusú köztitermék és ennek 2’-izomerje keletkezik. E két izomert fordított fázisú, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel válsztják szét, eluensként 0,1 mólos, vizes foszforsavat használnak. Ezt követően az (5) képletű foszfonátot tömény vizes lítiumhidroxid-oldattal kezelik, és ily módon átrendeződés útján a (6) képletű (S)-9-(3-hidroxi-2- foszfoni!-metoxi-propil)-adenin dilítium-sójához jutnak. Ebből oszlopkromaiográfiás úton való ioncserélő sómentesítéssel és tisztítással jutnak a kívánt (S)-9-(3-hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propil)-adeninhoz. Előnyös volna, ha a fentiekben ismertetett, korábban leírt szintetikus módszerből ki lehetne küszöbölni az izomerek nagy léptékben való elválasztását, majd az ioncserélő kromatográfiás műveletet, ugyanis mindkét művelet — különösen nagy léptékben — igen fáradságos. Ezért egy olyan szintézisutat tervezetünk az (I) általános képletű purinvázas nukletoid-analógok előállítására, amelynek során egy könnyen előállítható, dihidroxi-propil-purin típusú köztitermékből, például az A-rcakcióvázlatban (4) képlettel jelölt 9-(2,3-dihidroxi-propil)-adenmből indulunk ki, és az alkilénlánchoz kapcsolódó szekunder hidroxilcsoportot megfelelő módon védjük, mégpedig alkalmas védőcsoportok segítségével. Ismeretes, hogy bizonyos védőcsoportokat, és különösen a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, nagy térkitöltésű védőcsoportokat jól lehet használni a ribonukleozidok és nukletoidok védett származékainak előállításához. Bázisok aminocsoportjainak és cukrok hidroxilcsoportjainak a trifenil-metil-csoportta! ("tritilcsoporttal") való védését ismertetik például az alábbi közlemények: 1) Martin és munkatársa, J. Med. Chem., 29, 1389 (1986); 2) Schalter és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 85, 3821 (1963); és 3) Hala és munkatársai, Bul. Chem. Soc. Japan, 55, 2949-2955. (1982). Habár e közlemények leírják, hogy a nukleozidok és a nukleotidok szintézise során mind a cukorrész hidroxilcsoportját, mind a purinvázas vegyületek aminocsoportját trifenil-melil-csoporttal vagy más, hasonló típusú védőcsoporttal meg lehet védeni, nem tartalmaznak semmiféle kilanítást vagy útmutatást arra nézve, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban szelektíven lehet-e ilyen csoportokat alkalmazni. A találmány tárgya javított szintetikus eljárás, amelynek segítségével a purin-9-il-alkoxi-metilfoszfonsav-származékokat mint új nukleotidanalógokat nagy léptékben elő lehet állítani. A jelen találmány szerinti eljárásban az egyszerűen előállítható 9-(2,3-dihidroxi-propil)-purin-származékokból indulunk ki. A jelen találmány szerinti, javított eljárás mind a szükséges alapanyagok mennyiségét, mind a szükséges munka mennyiségét tekintve gazdaságosabb a korábban ismerteknél, ugyanis nincs szükség arra, hogy az izomereket nagy léptékben szétválasszuk, és hogy ioncserélő kromatográfiát végezzünk, továbbá a jelen eljárás alkalmazható a bázisként akár guanint, akár adenint tartalmazó purin-származékok előállítására. A jelen találmány szerinti javított eljárást a B- reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol a B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben PG jelentése védőcsoport. A találmány szerinti eljárás során új köztitermékeket alkalmazunk, mégpedig a jelen találmány szerinti eljárás során előállítható, új, kétszeresen védett (IV) általános képletű köztitermékeket, valamint a (III) általános képletű, új dialkil-foszfonil-metil-származékokat. A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben B jelentése egy purinvázas bázisból leszármaztatott csoport, például adenin-9-il-csoport vagy guanin-9-il-csoport, alk] és alkj jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, PG jelentése valamely, nagy térkitöltésfl, szelektív védőcsoport, X jelentése egy lehasadó csoport, például halogénatom, Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és L jelentése egy szerves lehasadó csoport. A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás első 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
