198946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatellenes biszindol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198946 B 2 5. példa N-Dezmetil-N-(8-hidroxi-oktil-oxi-metil)-leurozin N-dezmetil-N-(mctoxi-metil)-leurozin nyerstermék (1,6 g) absz. diklór-metánban (650 ml) készült oldatához 1,8-oktándiolt (2,29 g, 13 ekv.) adunk, majd a teljes oldódás után a reakcióelegyet + 10 °C-ra hűtjük le, és részletekben adagolt absz. éteres sósavoldattal a pH-t 3-as értékre állítjuk be. A reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH 20/2, Rf: kiind. anyag > termék). A reakció végpontján (20 perc/ + 10 °C) a savat telített kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, a fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (kétszer 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 20 ml) mossuk, majd szárítás után (MgS04) vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajos anyagot 10 ml diklór-metánban forralva feloldjuk, majd lehűlés után a kivált 1,8-oktándiolt leszívatjuk, diklór-metánnal (kétszer 5 ml) mossuk (1,6 g). Az egyesített szűrlet bepárlásával nyert anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A fenti úton 370 mg (17%) N-dezmetil-N-(8- -hidroxi-oktil-oxi-metil)-leurozint nyerünk. Olvadáspont: 140 — 144 °C (amorf); C54H72- N4On; (q]d = +46° (c= 1, CHC13), [oj^ - + 59°(c= 1,CHC13). 6. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Bemérések: 0,1 g N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-vinblasztin-hidroklorid 0,03 g cink-szulfát 0,02 g propil-paraoxibenzoát 0,13 g metil-paraoxibenzoát 0,025 g ecetsav (98%-os) 0,06 g nátrium-acetát 5 g etanol (96%-os) kiegészítve 100 ml-ig injekciós minőségű desztillált vízzel. Előállítás: Frissen kiforralt desztillált vízben feloldjuk a cink-szulfátot, nátrium-acetátot, hozzáadjuk az ecetsavat. Ilyen módon az oldat pH-ja 4,45 lesz. Külön oldjuk fel a propil-, illetve metil-paraoxibenzoátot etanolban, majd ezt az oldatot az alapoldattal egyesítjük. Végül ugyancsak vízben oldva a hatóanyagot is bevisszük a rendszerbe, 100 ml végtérfogatra kiegészítjük, homogenizáljuk, steril, a szűrjük és nitrogén-atmoszférában 1 ml-es üvegampullákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben Rj hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R2 hidrogénatomot, R3 etil-csoportot, R4 hidroxil-csoportot, vagy Rj hidrogénatopmot vagy acetil-csoportot, R2 és R3 együttesen egy -O- hidat, R4 etilcsoportot jelent, A jelentése pedig w-helyzetben hidroxil- vagy 2 — 5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 2 — 10 szénatomszámú alkil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj, R2, R3, R4 jelentése a fenti, -O-X egy lehasadó csoportot jelent, amelyen belül O oxigén-atomot jelent — egy (III) általános képletű alkanollal - ahol a képletben A jelentése a fenti — reagáltalunk, a reakcióelegyet lúgosítjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet —, ahol R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, Rj pedig acetil-csoport — fém-alkoholáttal dezacetilezzük, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3, R4 jelentése a fenti, A jelentése 10-helyzctben hidroxil-csoporttal helyettesített 2—10 szénatomszámú alkil-csoport — ecetsavanhidriddel acetilezzük, a kapott (I) általános képletű vegyületet elválasztjuk. (Elsőbbsége: 1985. 06.12.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-oxi-metil)-vinblasztin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet — ahol R| jelentése acetil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése etil-csoport, R4 jelentése hidroxil-csoport,-O-X jelentése -0-CH3 csoport — etilén-glikollal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 06.12.) 3. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket — ahol a képletben az Rt, R2, R3, R4 és A szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál használt vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.08.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
