198946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatellenes biszindol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 198946 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben Rí hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R2 hidrogénatomot, R3 etil-csoportot, R4 hidroxil-csoporlot, vagy Rí hidrogénatopmot vagy acetil-csoportot, R2 és R3 együttesen egy -O- hidat, R4 etilcsoportot jelent, A jelentése pedig «-helyzetben hidroxil- vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 2-10 szénatomszámú alkil-csoport — előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket a 181.745. lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismertet. Ezeknél a vegyületeknél a biszindol-váz Nj atomjához -CH2-OR-csoport kapcsolódik — ahol a képletben R jelentése alkil-csoport. Azt találtuk, hogy ha ezeket a vegyületeket megfelelő körülmények között alkohollal reagáltatjuk, akkor a biszindol-váz Nr atomjához kapcsolódó -CH2-csoportra változatos összetételű -O-A csoport vihető fel. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R1; R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, -O-X egy lehasadó-csoportot jelent, amelyen belül O oxigén-atomot jelent — egy (III) általános képletű alkanollal — ahol a képletben A jelentése a fenti — sav jelenlétében oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben 20 °C alatti hőmérsékleten reagáltatunk, a reakcióelegyet lúgosítjuk, kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet — ahol R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, Rj pedig acetil-csoport — fém-alkoholáttal dezacetilezzük, vagy a kapott (I) képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, A jelentése «-helyzetben hidroxil-csoporttal helyettesített 2 — 10 szénatomszámú alkil-csoport — ecetsavanhidriddel acetilezzük, a kapott (I) képletű vegyületet, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítva izoláljuk. A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szignifikáns citosztatikus hatást mutatnak és kevésbé toxikusak, mint az ismert, gyógyszerként is forgalomban levő vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok. Ilyen módon a daganatos megbetegedések terápiáját gazdagító gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A hatástani vizsgálatokhoz a vízben nem oldható vizsgálandó anyagokból 1 — 1 csepp Tween- 80 segítségével és fiziológiás sóoldattal készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk. Az új vegyületek hatását i.p. transzplantálható tumorokra (P388 egérleukémia) a következőkben ismertetjük. A P388 leukémiát DBA/2 beltenyésztett egerekben tartjuk fenn és a kísérletekben 6—6 BDRj hybrid egérből álló csoportoknak 106 tumorsejttel/állat ip. transzplantáljuk. A transzplantálást követő 24. órában kezdjük meg az új vegyületekkel a naponta adott ip. kezelést, és az állatok testsúlyát és állapotát minden nap ellenőrizzük. A kezelést 5 napon át folytattuk, majd 2 nap szünet után további 3 napig kezeltük (naponta egyszer) az állatokat. A kezelt állatokon elért hatást a kontroli-csoport napokban kifejezett átlagos élettartamához viszonyított százalékban (T/C %) fejezzük ki. Az alábbi, I. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált származékok a P388 leukémiás egerek élettartamát egy-egy meghatározott dózistartományban szignifikánsan meghosszabbítják. Az I. táblázatban kiemelt két vegyület előnyös tulajdonsága a vinkrisztinnel szemben, hogy egyszeri nagy dózisban is hatékonyak, míg a vinkrisztinnek nem található olyan dózisa [a toxikus régióig bezárólag: 1,5 mg/kg], amelyben egyszer adva ezen a tumormodellen hatásos. A vegyületek további előnye, hogy a hatékony dózisokkal való több napos kezelés során és azt követően sem találkoztunk a vinkrisztinnél megismert, a neurotoxikus hatásokra utaló hátsóvégtag és hólyagbénulással. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint az alábbi módon járhatunk el: A kiindulási (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű alkohol nagy fölöslegével reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek közül előnyös olyat használni, ahol a képletben -O-X jelentése könnyen lehasadó -OCH3 vagy -0-CH2H5-csoport. Ilyen vegyületeket ismertet a már a bevezetőben említett 181.745. sz. magyar szabadalmi leírás. Használhatók olyan vegyületek is, melyeket a 181.746. sz. magyar szabadalmi leírás ismertet, nevezetesen X helyén alkenil-, ciklo-alkil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek is. Természetesen ez utóbbiak nehezebben előállítható, drágább kiindulási anyagok, mint az egyszerűbb szerkezetű, könnyen előállítható -O-alkil-származékok. A (III) általános képletű alkoholt célszerűen a (II) általános képletű vegyületre számolt 30-- 50 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben végezzük. Oldószerként például éter-típusú oldószereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy klórozott szénhidrogéneket, mint amilyen például a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, benzolt, vagy benzol-homológot (toluol, xilol), vagy egyéb oldószereket, mint például etil-acetátot, acetont vagy dimetil-formamidot, vagy magát a reagensként alkalmazott (III) általános képletű alkoholt alkalmazhatunk. A felsorolt oldószerek legelőnyösebb képviselői a klórozott szénhidrogének, melyeket vízmentes formában alkalmazzuk. A reakciót sav jelenlétében előnyösen pH = 3-— 5 közötti értéken végezzük. A pH beállításhoz elsősorban ásványi savakat, mint például sósavat, kénsavat vagy valamely Lewis-savat, mint például bórtrifluorid-dietil-éterátot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékletet a választott oldószer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
