198945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos piridon-származékok előállítására
I HU 198945 B 2 a dózist tekintjük, amelyben a teszt-vegyület a kísérleti állatok 50%-át megvédi a Pentetrazol által kiváltott görcsszerű rohamoktól-. Az I. Táblázatban foglaljuk össze az (I) általános képletűvegyületek néhány képviselőjének a fenti teszten mutatott hatását, valamint az akut toxicitást (LD50; egéren egyszeri orális adagolás során mért érték). I. Táblázat Teszt-vegyOlet ED50 mg/kg P.0.LD50 mg/kg p.o. A 1,10 1500 F 0,79 5000 G 0,08 5000 H 0,66 >4000 M 0,83 5000 A = 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2, í-a]flalazin-l-il)-karbonil]-azetidin; F = l-((10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,la]ftalazin-l-il)-karbonil]-3-metoxi-azetidin; G = N,N-dimetil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H- pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid; H = N,N-dietil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-karboxamid; M = 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-feniI7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-azetidin. Az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus szubsztituenseket magukban foglaló (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savakkal képezett addiciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldal, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolására alkalmas formában készíthetjük ki. A gyógyászti készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. lakló/t, kukoricakeményítőt vagy származékait, lahamot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák azonban — a hatóanyag tulajdonságaitól függően — külön hordozóanyag nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, ínvertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítése során hordozóanyagként pl. vizel, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkamazhatunk. A kúpok hordozóként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló, oldásközvetító-, stabilizáló-, nedvesító-, emulgeálószereket, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint gyógyászatiig értékes további hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatiig értékes anyagot galenikus formára hozunk. A fenti gyógyászati készítmények betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, éspedig különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére vagy megelőzésére, továbbá izemrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolílikus hatás kifejtésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset követelményeitől függ. Az orális napi dózis általában kb. 1 mg és kb. 100 mg közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa I) 66,95 g tieno[2,3-d)piridazin-7(6H)-tiont argon-atmoszférában 3200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 102,7 g a-bróm-fenil-ecetsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegvet kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 121 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá és 25 — 30 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet kb. 40 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1000 ml vízben és 200 ml éterben felvesszük, kb. 30 percen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és egy éjjelen át szárítjuk. A megszárított kristályokat 1000 ml vízzel keverjük, majd a vörösesibolya színű kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-djpiridazin-4-ium-hidroxid (belső só) 260 — 264 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 111 g (98%). A fenti eljárással analóg módon II) 7-klór-l(2H)-ftaizin-tion és a-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 9-klór-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Op.: 296-298 6c (kloroformos átkristályosítás után). a) 13,5 g 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]ftalazinium-hidroxid (belső só) és 8,1 ml propiolsavmetil-észter 200 ml toluollal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és egy éjjelen át jégfürdőn keverjük. A kristályokat szűrjük, szárítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
