198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 FIÚ 198944 B 8 5-kar boxi-7-merkapto-2-metil-s-triazol! 1,5-a)pirimidin, 7-merkapto-5,6-dimetil-s-triazol( l,5-a)pirimid^n, 5-karboxi-2-eül-7-merkaplo-s-triazol(l,5-alpirimidin, 5-karboxi-2-ciklopent.il-7-nierkapto-s-triazol(1,5-alpirimidin, 5-karboxi-7-merkaplo-2-trifluor-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin, 2-karboxi-7-merkaplo-5,6-dimct.il-s-triazol(l,5-a)pirimidin, 7-merkapto-5,6-dimetil-2-trifluor- metil-s-Lriazo)( l,5-a)pirimidin, 6.7- dihidro-8-merkapto-5H-ciklopenta(f )-s-triazoH l,5-a)pirimidin, 2-karboxi-6,7-dihidro-8-merkaplo-5H-ciklopentalf )-s-triazol-( 1,5-a) pirim idin, 6.7- dihidro-8-merkapto-2-metil-5H-ciklopenta(f )-s-triazol-( l,5-a)pirimidin, 6.7- dihidro-8-merkapto-2-trifluor-metil-51I-ciklopenla-(f )-s-triazol( 1,5-a) liirimidin, 5.6.7.8- tetrahidro-9-merkapto-s-triazol(5,l-b)kinazolin, 5.6.7.8- tetrahidro-9-merkapto-2-metil-s-triazol(5,l-b)kinazolin, 5.6.7.8- tetrehidro-9-merkapto-2-trifluor-metil-s-triazol-(5,l-b)-kinazolin, 2- karboxi-5,6,7,8-letrahidro-9-inerkapto-s-lriazol(5,l-b)kinazolin, 7-merkapto-5-inelil-tetrazol( l,5-a)piriniidiri, 5- karboxi-7-merkapto-2-metil-pirazol( l,5-a)pirimidin, 3- karboxi-7-merkapto-5-trifluor-metil-pirazol(l,5-a)pirimidin, 3.5- dikarboxi-7~merkapto-pirazol( l,5-a)pirimidin, 2.5- dimetil-7-merkaplo-pirazol( l,5-a)piriniidin, 3.5- dimetil-7-merkapto-pirazol( 1,5-alpirimidin, 3-karboxi-9-merkapto-5,6,7,8-tetrahidro-pirazol(5,l-b)kinazolin, 6- karboxi-7-merkapto-s-triazol( 1,5-a Ipirimidin, 6- kar boxi- 7- merkapto-2-metil- s-triazol (1,5-a )pirimidin, 6-karboxi-7-merkapto-2-trifluor-metil-s-triazol( l,5-a)pirimidin, 5-monofluor-metil-7-merkapto-s-triazol! 1,5-a)pirimidin, 2-karboxi-6-monofluor-metil-7-merkapto-s-triazoK l,5-a)pirimidin, 5- kar boxi-2-monofluor-metil- 7- merkapto-s-triazoH l,5-a)pirimidin. A (VI) és (VII) általános képletü vegyületek reagáltatását általában vizes vagy vizes szerves oldószeres közegben végezzük, igy például vizes aceton, metanol, etanol, izopropanol vagy acetonitril jelenlétében. A (VI) általános képletü vegyületben a -COOM csoport lehet szabad karboxilcsoport vagy annak sója. A reakciót általában semleges pH értéknél végezzük, és a kívánt semleges közeget előnyösen adott esetben alkólikus vegyültek, igy például alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, alkáli-hidrogén-karbonátok, alkáli-dihidrogén-foszfátok, alkáli-monohidrogén-foszfátok adagolásával tartjuk fent. A reakció hőmérséklet általában 20-70 °C közötti érlék. A reakció teljes végbemenetelét vékonyréleg-kromatográfiával mutatjuk ki. A reakcióidő általában 0,5-24 óra. Mivel az eljárásnál kapott (I') általános képletü vegyületek vizoldható alkólisójuk formájában vannak jelen a reakcióközegben, elválasztásukat abszorpcióval, majd tisztítással végezzük. Az abszorpcióhoz általában gyantákat, így például Diaion IIP—20 lipusú (gyártó: Mitsubishi Kasé Co.) vagy Amberlite XAD II típusú gyantát (gyártó: Rhom & Hass) alkalmazunk. Amennyiben a (VI) általános képletü vegyületet észter formájában alkalmazzuk (-COOM észter csoportot jelent) a reakciót szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük 50-100 °C hőmérsékleten 0,5-3 órán át. A (VI) és (VII) általános képletü vegyületekel előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A (I) általános képletü á-laktám vegyüleleket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit előállíthatjuk még, ha (XI) általános képletü vegyületet - a képletben R' és A jelentése a fenti - (XII) általános képletü vegyülettel - a képletben Ri, R2 és R" jelentése a fenti - vagy ennek sójával reagáltatjuk. A (XI) és (XII) általános képletü vegyüleleket előnyösen sóik formájában reagáltatjuk. Ezen sókat előállíthatjuk például ásványi savakkal, például sósavval vagy szerves szulfonátokkal, igy például p-toluolszulfonáttal való reagáltatással. A sót előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószer jelenlétében, így például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, acetonitril, víz vagy különösen előnyösen dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. Amennyiben ez utóbbi oldószert használunk, különösen a végterméket szín izomer formájában nyerjük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A fenti a), b) és c) eljárásoknál kapott bármely (I) általános képletü vegyületet ismert módon kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává vagy az emberi szervezetben könnyen hidrolizálható észterszármazékévá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással nyert £s-laktám vegyületeket általában orális vagy nem orális adagolással ismert módon adagoljuk állatoknak vagy embereknek egyaránt. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeket ismert módon ismert segédanyagokkal, igy például folyékony hígítókkal, kötőanyagokkal, csúsztató anyagokkal, nedvesítőszerekkel ismert készítményekké alakíthatjuk, igy például elóál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (50 65 6
