198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198944 B 2 A találmány tárgya új 3-lak Lám vegyületek, valamint ezen új vegyületeket tartalmazó antibiotikum készítmények előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy a ü-laktám vegyületek Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkeznek és ezen vegyületek közül számos vegyületet alkalmaznak. E vegyületek, amelyeket harmadik generációs cefalosporin antibiotikumoknak is neveznek, igen széles antibakteriális hatással rendelkeznek, és széles klinikai területen kerülnek felhasználósra. Mindazonáltal ezen vegyületek gyakorlati alkalmazásánál kiderült, hogy a Pseudomonas aeruginosa elleni antibiotikus hálásuk kicsi. Továbbá ismeretes az is, hogy ezen vegyületek bizonyos fajtái a Pseudomonas aeruginosatól eltérő baktériumok ellen hatásosak, de megvan az a hátrányuk, hogy Gram-pozitiv baktériumok elleni hatásuk kicsi, ráadásul a cefalosporin vegyületek gyakori alkalmazása miatt velük szemben rezisztencia alakul ki. Továbbá, mivel számos íi-laktám antibiotikumnak az emberi vérben való felezési ideje igen rövid, ezek adagolását naponta két vagy három alkalommal kell végezni, ami a betegnek parenterális adagolás esetében fájdalmat jelent. Ennek megfelelően fennáll az igény olyan ü-laktám vegyületek kifejlesztésére, amelyeknek a vérben való tartózkodása hosszabb, és hatásosságban felülmúlják az ismert vegyületek hatását, ennek következtében kevesebbszer szükséges őket adagolni. Azt találtuk, hogy a (1) általános képletnek megfelelő B-laktám vegyületek igen jó antibakteriális hatással rendelkeznek igen széles tartományban, és ily módon a bakteriális fertőzések kezelésére különösen alkalmasak. A fentieknek megfelelően találmányunk tehát eljárás Cl) általános képletű B-laktám vegyületek előállítására. A (1) általános képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, M jelentése hidrogénatom vagy difenil-(l-4 szénatomos alkill-csoport, R’ jelentése hidrogénatom R" jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil.l-karbonil-csoport, A jelentése -OOCNR3R4 általános képletű csoport, amelyben Rs és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy A jelentése lehet még (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben R5-RJ3 jelentése hidrogénatom, ciano-, adott esetben halogénatommal szubsztit.uált 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, és R7 és Rs és Rio és R11 együttesen 3-4 szénatomos alkenilcsopor- Lot is jelenthet. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegy öleteknek gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítása is. Az 1-4 szénalomos alkilcsoport megnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkii csoportot értünk, így például metii, etil-, nvagy izopropil-csoportot. Ha A jelentése -OOCNR3R4 általános képletű csoport, az R3 és R4 csoportok által képviselt alkilcsoport lehet olyan csoport, amelyeket az előzőekben az Rí és Rz jelentésénél említettünk. Ha A jelentése az említett (b), (cl, (dl vagy (t) képletű csoport, ezekben a képletekben Rs, Jí6, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénalommal szubsztituálva lehet, továbbá lehet karboxil-csoport, továbbá R7 és Ra, Rio és R11 együttesen jelenthetnek 3-4 szénalomos alkiléncsoportot, feltéve, hogy ha Rí és R2 mindegyike hidrogénatomot jelent, R3 és R4 jelentése nem lehet hidrogénatom. A fenti (d) és (e) képletek egymással tautomer formában vannak, A fentiekben említett, adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú ai kilcsoport jelentése lehet például metii-, etil-, n- vagy izopropii, monofluor-metii, difluor-metii, trifluor-metii, monofluor-etii, difluor-etil-, trifluoi—etil-csoport. A fentiekben emlitett (b), (c), (d) vagy (e) csoportok néhány konkrét jelentését a következőkben adjuk meg: f pii-azolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [ 3-karboxi-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [3-karboxi-5-metiipirazolo(l,5-a)pirimidin-7- -il itio-, [3-karboxí-5,6-dimetiipirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [3-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)pirazolo( l,5-a)-pirimidin-8-il]-tio-, [5-metiipirazolo( l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-, [s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-metiis-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [ 2-karboxi-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [2-karboxi-5-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-ilitio-, [5-karboxi-2-metiis-triazolo(l,5-a)pirimidin— 7—il j-tio-, [5,6-dimetiis-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-karboxi-2-eliis-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-—ilitio—, [ 5-karboxi-2-trifluor-metiis-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il )-tio-, f 2-karboxi-5,6-dimetiis-triazolo( 1,5-alpirimidin-7—il ]—tio—, 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 00 05 3
