198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 Magyarázat az 1 Táblázathoz (1) A számozás megfelel az előállítási példáknál alkalmazottnak. A példák tartalmazzák a vegyületek szabatos kémiai elnevezését is. (2) Tesztorganizmus: Mycobacterium tuberculosis TB HjRv (3) Minimális gátló koncentráció (mimimum inhibitory concentration) a lemeztesztben, in vitro (4) in vivo-teszt (egér); beadás: p.o.; analóg beadás esetén az LD50 jóval 1000 mg/kg felett, minden vegyületnél; Rifampicinnél, mint vonatkoztatási sztandardnál az LD5Q = 853 mg/kg p.o. (egór) (5) a kiválasztás (ürítés) felezési ideje (órákban) (6) a hatóanyag maximális koncentrációja a vérplazmában (7) összehasonlító anyag: a 3-formil-rifamicin-SV l-amino-4-metil-piperazinnal alkotott hidrazonja Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, szokásos általános eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) egy (II) általános képletű 3-formil-rifamicint, amelyben Rif jelentése a fentiekben megadott, vagy annak funkcionális származékát egy (III) általános képletű N-amino-piperazinnal reagáltatjuk, amelyben R1 — R6, n, m, X és Y jelentése a fenti, vagy b) az S-sorozat származékainak közvetlen előállítása érdekében a (IV) képletű 3-(rifamicin-S)-szulfonsavat, amelyben Rif jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű N-amino-piperazin-formaldehid-hidrazonnal reagáltatjuk, amelyben R1 — R6, n, m, X és Y jelentése a fenti, és kívánt esetben, ha egy (I) általános képletű vegyületet kinon-formában kívánunk megkapni, a itidrokinon-formában lévő (I) általános képletű vegyületet oxidálószerrel kezeljük, és/vagy ha egy (I) általános képletű vegyületet hidrokinon-formában kívánunk előállítani, a kinon-formában lévő (I) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezeljük, és/vagy egy szabad formában lévő (I) általános képletű SV-vegyületet sóvá alakítunk, vagy az (I) általános képletű SV-vegyület sójából felszabadítjuk. A (II) általános képletű 3-formil-rifamicint, vagy annak reakcióképes funkcionális származékát a (III) általános képletű hidrazinnal önmagában ismert módon — például a fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint — reagáltatjuk. Kiváltképpen szabad 3- -formil-rifamicin SV-t és mintegy ekvimoláris mennyiségű (vagy kis feleslegben lévő) (III) általános képletű N-amino-piperazint reagáltatunk, előnyösen egy szerves oldószer jelenlétében, úgymint egy alkohol, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol, egy nyíltláncú vagy ciklusos éter, például dietii-éter, 1,2-dimeloxi- vagy 1,2- -dietoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy alifás észter vagy amid, például etil-acetát, illetve dimetil-formamid, továbbá dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy ezek elegyének jelenlétében, körülbelül — 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között. A (III) általános képletű N-amino-piperazin-komponcnst savaddíciós só formájában is alkalmazhatjuk és a bázist csak in situ, egy bázikus segédanyag hozzáadásával, úgymint egy szerves alkálifém-só, például nátrium- vagy kálium-acetát, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint tercier amin, például trietil-amin, N-metil- vagy N-etilpiperidin, N-metil-morfolin, piridin vagy homológjai és hasonló típusú heterociklusos aromás bázisok, vagy kinolin hozzáadásával szabadítjuk fel. A (II) általános képletű aldehid-komponens is lehet funkcionális származék formában, mint például a (II) általános képletű kiindulást anyag hidrokinon-formájában alkálifém-sójaként, vagy különösen egy funkcionálisan átalakított aldehidcsoportot tartalmazó reakcióképes származékként, például a (IIA) általános képletű vegyüielként, ahol Rif jelentése a fentiekben megadott és különösen [Rif S] és Z jelentése oximino-, N-szubsztiluált imino-, szubsztituálatlan vagy N-(mono- vagy di)-szubsztituált hidrazono-, vagy szemikarbozonocsoport. Az imino- vagy hidrazonocsoport szubsztituensei legfeljebb 8 szénatomos egyértékű szénhidrogén-csoportok, így különösen alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos cikloalkilcsoportok, fenil- vagy benzilcsoportok, vagy analóg kétértékű csoportok, amelyek a nitrogénatommal együtt egy telített 5 — 7 tagú monociklusos hcterogyűrűt képeznek, és adott esetben egy további heteroatomot, úgymint oxigént, kétértékű ként, nitrogént vagy egy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmaznak a gyűrűben. Előnyösek azok a szubsztituensek és kombinációik, amelyek illékony aminokat, illetve hidrazinokat eredményeznek, különösen olyanokat, amelyek forráspontja atmoszférikus vagy csökkentett nyomáson legfeljebb 60 °C, ahol is a metilcsoport különösen előnyös. A (II) általános képletű aldehidkomponens ilyen származékának alkalmazásakor szintén önmagában ismert módon, a fentiekben a szabad aldehid alkalmazására bemutatott analóg módszerrel járunk el. Ha a (II) általános képletű komponenst bázissal alkotott sóként alkalmazzuk, előnyös, ha a reakcióelegyet semlegesre állítjuk be, például úgy, hogy a másik komponenst a (III) általános képletű N-amino-piperazint savaddíciós só formájában alkalmazzuk, vagy egy savat, úgymint karbonsavat, pl. ecetsavat óvatosan adagolunk az elegyhez. Ha a (II) általános képletű aldehidkomponenst funkcionálisan átalakított aldchidcsoportol tartalmazó származék formájában alkalmazzuk, célszerűen a (III) általános képletű bázisos komponens nagyobb feleslegével dolgozhatunk, az ekkor egyúttal oldószerként is szolgál. A reakciókörülményeket, mindenekelőtt a hőmérsékletet és a nyomást, úgy állítjuk be akkor, hogy azokat az illékony reakciótermékeket (pl. az amin, illetve a ZH2 általános képletű hidrazin), amelyek a kicserélődési reakcióban a (II) általános képletű kiindulási anyagból felszabadulnak, desztilláció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
