198941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi származékainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény és inszekticid készítmény
1 HU 198941 B 2 mány szerint előállított vegyületekkel ízeltlábú paraziták, így például kullancsok, tetvek bolhák, atkák és a háziállatokat és a bromfit csípő más rovarok pusztíthalók. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban beleértve az emberi, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülellő! magától, a kezelendő állatfajtától és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001 — 10 mg testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyüleleket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülclck közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025 — 3 mg-testlömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az. ilyen újrakezdésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozóvagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A láppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen a valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk. Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük. Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpcrgáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005 — 2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002 — 0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001-0,02 lömeg% mennyiségben tartalmazó lápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére. A továbbiakban a találmányt példákban mulatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 23-bróm-LL-F28249,> előállítása 10 ml száraz, acctonitrilben 0,161 g trifenilfoszfinl és 28 /il brómot oldunk, és ezt az oldatot nitrogéngáz atmoszférában, jégfürdőben történő hűtés mellett hozzácsepegletjük 262,2 mg LLF28249t* 5 ml száraz acetonitrilben készült oldatához. A reakcióelegyet 45 percig jégfürdőben hűtve, majd 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 10 csepp víznek a reakcióelcgyhez való hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromalografáljuk. Eluensként 0,75-1,0% izopropanol tartalmú diklórmetánl alkalmazunk. Az oldószer eltávolítása után 75,7 mg cím szerint vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriával és NMR spektruma alapján azonosítunk. *H-NMR = 6 4,18 (triplelt dublettje, 1, H23), 1,0 (d, 3,24 « CH3), 13C-NMR: 6 5,42 (C23), 16,4 (C24 c, CH3), MS = 697 (M + Na) 2. példa 23.Dezoxi-LL-F28249a előállítása 2 ml toluolban lévő 35,9 mg 23-bróm-LLF28249«, katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril) (A1BN) és 17 ^1 tributil-ón-hidrid tartalmú elegyet nitrogéngáz atmoszférában viszszafolyaló hűlő alatt 0,5 órán át forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromalografáljuk. Eluensként először diklór-metánt, majd 1% izopropanol tartalmú diklór-metánt alkalmazunk. Az utóbbi eluenssel kapott frakciókat, amelyek a terméket nyomnyi ónvegyület szennyeződéssel együtt tartalmazzák — acetonitril és hexán között megosztjuk, a kívánt termék az acetonitriles fázisban található. A hexános fázisnak további acelonitrillel való extrahálása révén további terméket nyerünk. Az egyesített acetonitriles fázisokat szárazra pároljuk. A visszamaradó terméket ismét lömcgspcklrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 'H-NMR: 5 (széles d, 3 24 Q CH3), 13CNMR: 6 17,8 (C24 a CH3), MS: 597 (M + H) 5 n 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
