198941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi származékainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény és inszekticid készítmény
1 HU 198941 B 2 A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LLF28249 jelölésű antibiotikumok (I) általános képletű új 23-dezoxi-származékainak előállítására. Az LI.-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptymices caneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. A találmány szerint előállított 23-dezoxi-származékok felhasználhatók helmintikus, actoparazilikus, rovarok, atkák és nemalódák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására. A fenti fertőzések nemcsak az állatok pusztulását okozzák, hanem jelentős gazdasági hatással bírnak a hústermelő állatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, nyulat vagy baromfit tenyésztő farmerek gazdálkodására. Ezek a fertőzések továbbá nagy gondot okozhatnak az egyidejűleg jelenlévő állatok számára, például lovak, kutyák és macskák esetén. így szükség van ezen betegségek kezelésére és megelőzésére hatásos módszerre. A találmáy szerint az új 23-dezoxi-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyülelcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: Komponens Rj R3 R4 LL-F28249u CH(CH3)2CH3 CH3 LL-F28249/? CH3 CH3 CH3 LL-F28249Í CH2CH3 CH3 CH3 LL-F282490 CH(CH3)2CH3 CH2CH3 LL-F28249i CH(CH3)2CH2CH3 CH3 A találmány szerint előállított vegyülelek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol — Rj jelentése metil-, etiol- vagy izopropilcsoport; — R3 jelentése melilcsoport vagy etilcsoport; — R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antihelmintikumok, ektoparaziticid, inszeklicid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő ke okozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak. Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez. A 3 950 360, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyészétével kapott antibiolikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Strcplomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 105. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers- Schonberg), a 4 333 925 (Bush és mtsai), számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsálási iratból is ismeretesek antibiotikumok. A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyultak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére. A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 23-dezoxi-származékának előállítása. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése izopropilcsoprot, R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése metilcsoport. Az LF-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyülelek 23-dczoxi-származékait a 23-hidroxilcsoportot tartalmazó származékoknak halogénezőszerrel 23-halogén-származékokká való alakításával állítjuk elő. Ezt a vegyületet redukáljuk ezután redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel szabad gyököt tartalmazó iniciátor, például azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében a megfelelő 23-dezoxi-LL-F28249 vegyületekké. A 23-halogén-származékok közül előnyös a 23-bróm-LL-F28249 vegyüld, amely egyszerűen előállítható a megfelelő LL-F28249 vegyületnek körülbelül 1,0—1,5 mólekvivalens, előnyösen 1,0—1,25 mólekvivalens trifenil-foszfin-dibromiddal, közömbös oldószerben, így acetonitrilben, nitrogéngáz atmoszférában -20 és +25 °C között, előnyösen 0 °C és 25 °C között való reagáltatásával. A reakció szelektíven a 23-helyzetben játszódik le. A kapott bromidot ezután redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel redukáljuk, szabad gyököt tartalmazó iniciátor, így azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében, közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban a visszafolyatás hőmérsékletén. így a 23-dezoxi-LLF28249-származékot kapjuk. A találmány szerint előállított vegyületek hasznos antihelmintikumok, ekloparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematpeidek. Az általában hclmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A hclmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatokál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coope-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
