198940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neopodofillotoxin származékok előállítására
1 HU 198940 B 2 A találmány tárgya új eljárás (IX) általános képletű neopodofillotoxin-származékok előállítására; ezek a vegyületek értékes köztitermékek a (X) általános képletű podofillotoxin-származékok, ezen belül is az (I) képletű podofillotoxin előállítása során. A podofillotoxinnak és számos vele rokon szrkezetű aril-tetralinnak citotoxikus, antineoplasztikus hatása van (az etóposid például az (I) képletű vegyület 4/?-izomerjének egy glikozidja). A (IX) általános képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot ké-K*és R° jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, s R5 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport. A (IX) általános képletnek megfelelő neopodofillotoxin (ahol R4 és R6 metoxi- és R5 metilcsoport) előállítása /ld. J.Am.Chem.Soc 103 6208-9 (1981)/ kielégtítő hozammal csak visszakeringtető eljárások alkalmazásával volt megvalósítható, más úton (brómpiperonálból kiindulva a IC lépés hozama: 14,9%). A (IX) általános képletű neopodofillotoxinszármazékokat találmányunk szerint úgy állítjuk elő, hogy egy általunk előállított új (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R‘° jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport — (ld. a párhuzamos 4863/88-as alapszámú bejelentésünkben) debenzilezünk. A debenzilezést a szokásos körülmények között végrehajtott hidrogénezéssel végezzük, katalizátor, úgymint platina, Raneynikkel, ródium alkalmazásával, oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, etanolban vagy etilacetátban. A reakciót 0 — 50 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre. Leírásunkban az "1 — 4 szénatomos alkoxiesoport" megjelölés alatt 1 — 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilrészt tartalmazó alkoxiesoportot értünk; az alkilrész metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. Ezek a csoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. A találmányunk szerint előállított (IX) általános képletű vegyületek felhasználását a podofillotoxin és származékai előállítására a T/47114 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példával szemléltetjük. Az olvadáspont értékét Thomas-Hoover ka-Eilláris olvadáspontmérőben határoztuk meg és orrigálatlanul adjuk meg. A proton NMR- spektrumot Brukner WM 360 spektrométeren vettük fel, tetrametii-szilánt alkalmazva belső standardként. A infravörös spektrumot Nicolet 5DX FT IR-spektrofotométeren vettük fel. A kromatográfiás szétválasztást Woelm gyártmányú szilikagélen (0,040 - 0,063 mm) pillanatkromatográfiás módszerrel vagy 0,5 mm-es E-.Merck gyártmányú szilikagél lemezeken (60F-254) végeztük. Példa Neopodofillotoxin /(IX) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R4 és R6 jelentése metoxiesoport, R5 jelentése metilcsoport/. 80 mg (0,16 mmól) neopodofillotoxin-benziléter /(VIII) általános képletű vegyület, amelyben R^9 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R4 és R6 jelentése metoxiesoport, R5 jelentése metilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom) 10 ml etil-acetátlal készített oldatát, amely néhány csepp metanolt és 40 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort is tartalmaz, 2065 kPa hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk 3 órát. Ezután celite-en szűrjük, majd az oldószert lepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet szilícium-dioxid lemezeken kromatografálunk (futtatás diklór-metánnal), így 36 mg (55%) cím szerinti terméket kapuk, amelynek olvadáspontja 235 — 237 °C. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) delta: 3,02 (t, 1H, J =4,5 Hz), 3,17 (m, 1H), 3,67 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,76 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 6,27 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H). IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában). 3425, 1764, 1592, 1508, 1489, 1333, 1240, 1125, 1037 cm1. Elemanalízis a C22H22O8x0,5H2O összegképlet alapján: számított: C: 62,40, H: 5,47%; talált: C: 62,34, H: 5,22%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (IX) általános képletű neopodofillotoxi-származékok előállítására — a képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkoxiesoport, és R5 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R4. R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, R10 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport — hidrogénezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést platina-, Raney-nikkel- vagy ródium-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R4 és R6 jelentése metoxiesoport, R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
