198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 (37%) 8-[5-(3-bcnzil-karbamido)-l-etoxikarboníÍ-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2- -a|piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer). Analízis: C26H39N506 képletre: számított: C: 60,3, H: 7,6, N: 13,5%; talált: C: 60,5, H: 7,5, N: 13,4%. B) 80 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát 775 mg 8-(5-(3-benzil-karbamido)-l-etoxikarbonil-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 10 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződő oldatot 30 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. A diasztereomerek liofilizált keveréke alakjában 370 mg (52%) 8-[5-(3-benzil-karbaraido)-l-karboxi-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat kapunk (oltalmi körön kívüli vegyület). Analízis: C23H33N506 képletre: számított: C: 58,1, H: 7,0, N: 14,7%; talált: C: 57,7, H: 6,9, N: 14,5%. 10. példa A) 2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter, 3,77 g Ní-tolilszulfonil-L-lizin-metilészter, 1,01 g trietil-amin és 20 ml dimetil-formamid elegyét 60 °C- on 18 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljr.k és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 3,63 g (69%) oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer). Analízis: C24H35N4O7S képletre: számított: C: 54,95, H: 6,9, N: 10,7%; talált: C: 54,7, H: 7,0, N: 10,9%. B) 160 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát 1,05 g oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]--9-oxo- piridazo[l,2-a]piridazin-1-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 15 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután további 80 mg nátrium-hidroxid és 5 ml víz oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A képződő oldatot 40 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H + -forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 552 mg (56%) 8-[l-karboxi-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]-oktahidro-9- -oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület). Analízis: C22H32N4O7S képletre: számítolt: C: 53,2, H: 6,5, N: 11,3%; talált: C: 53,4, H: 6.4, N: 11,15%. 11 példa A) 1,05 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter, 1,81 g N°-(6-benziloxiformamido-hexanoil)-L-lizin-etilészter, 0,61 g trietil-amin és 8 ml dimetilformamid elegyét 70 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,21 g (53%) 8-{[5-(6-benziloxiformamido-hexánamido)-l-etoxikarbonil-pentilamino}-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer). NMR: AH (CDCI3): 1,28 (t, 3H, CH3CH2-), 1.2- 3,4 (m, 31H), 3,74 és 3,76 (két s, diasztereomer -OMe), 4,18 (q, 2H, CH3CH2-), 5,10 (s, 2H, PhCH2 ), 5,38 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, NH), 7.2- 7,4 (m, 5H, Ph). B) 115 mg nátrium-hidroxid 8 ml vízzel képezett oldatát 900 mg 8-{|5-(6-benziloxiformatnido-hexánamido)-1 -etoxikarbonil-pentil]-ami- • no}-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 12 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután további 57 mg nátrium-hidroxid és 4 ml víz oldalát adjuk hozzá és az elegyet 2,5 órán át keverjük. A keletkező oldatot 30 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H + -forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 320 mg (38%) 8- {[5-(6-benziloxiformamido-hexánamido)-l-karboxi-pentil]-amino}-oktahidro-9-oxo-piridazof 1,2-ajpiridazin- 1-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület), fehér szilárd anyag alakjában. Analízis: C29H43N5O8 képletre: számított: C: 59,1, H: 7,35, N: 11,9%; talált : C: 58,1, H: 7,2, N: 11,7%. 12. példa 860 mg 9(S)-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 1 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 4 ml 45%-os ecetsav hidrogén-b romiot adunk. Az oldatot 20 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk a maradékot dietil-éterrel keverjük és szűrjük. 840 mg 9(S)-[l(S)-etoxikarbonit-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][ l,2]diazepin- l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. Op.: 216 — 218 °C (etanol és etil-acetát elegyéből). Analízis: C22H29N306 • HBr képletre: számított: C: 51,6, H: 5,9, N: 8,2, Br: 15,6%;. talált: C: 51,2, H: 5,9, N: 8,2, Br: 15,7%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
