198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 -propil-aminoj-oktahidro-6, 10-dioxo-6H-pirid-. azo[l,2-a]|l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészlcrből kiindulva 4,41 g 9(S)-[l(R)-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H- piridazoj l,2-a][ l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, melyet azután sósavas sóvá alakítunk. Op.: 201 -203 °C (etanol és etil-acetát elegyéből). Analízis: C22H29N3O6 ■ 1,13 HCI képletre: számított: C: 55,9, H: 6,4, N: 8,9, Cl: 8,5%, talált: C: 56,1, H: 6,2, N: 8,8, Cl: 8,7%. 14, példa 410 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 3 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 °C- on másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A habszerű maradékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 330 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk, 198 — 202 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. Analízis: C27H3jN306 • HCI képletre: számított; C: 61,2, H: 6,1, N: 7,9, Cl: 6,7%, talált: C: 60,7, H: 6,1, N: 7,9, Cl: 7,2%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A) 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert és 5,34 g 2-oxo-4-fenil-butánsav-etil-észtert 50 ml etanolban oldunk, amely 5 ml ecetsavat tartalmaz. Ezután 4 g porított molekulaszitát adunk hozzá, majd az elegyet 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, 20 °C-on 4 atm. nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékot kapunk. Ily módon 1,7 g 9(S)-[l(R)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-a][ l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert és 1,75 g 9(S)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-amíno J-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazoJl,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Mindkét diasztereomert szilikagélen történő kromatografálás után gumiszerű anyag alakjában izoláljuk. B) 500 mg 9(S)-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- -a](l,2]diazcpin-l(S)-karbonsav-tercier ' butil-észtert dietil-éterben oldunk és 20 °C-on dietilétercs fenil-diazometán-oldatot adunk hozzá. Az oldatot vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Gumiszerű anyag alakjában 430 mg 9(S)-[l(S)-benziloxi-karbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,l0- -dioxo-óH-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. 15. példa 170 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino|-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo| l,2-a][ l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metilésztert 5 ml ecetsavban oldunk és 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, 20 °C-on, 17 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 85 mg 9(S)-[1(S)-karboxi-3-feni!-propil-amino]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][ l,2|diazepin-1 (S)-karbonsav-metilésztert kapunk (oltalmi körön kívüli vegyület, oltalmi körön kívüli eljárással). A fehér szilárd anyag diffúz olvadáspontot ad. Analízis: C2i)H28N306 • HCI képletre: számított: C: 55,6, H: 9,3, N: 9,3, Cl: 7,8%, talált: C: 55,7, H: 6,1, N: 9,1, Cl: 7,8%. 16. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 260 mg 9(S)-[l(S)-karbamoil-3-fenilpropil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 250 mg 9(S)-[l(S)-karbamoi!-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, 170 — 190 °C-on bomlás közben olvadó (etanol és etil-acetát elegyéből) fehér kristályos anyag alakjában. Analízis: C2oH26N405 • HBr képletre: számított: C: 49,7, H: 5,6, N: 11,6, Br: 16,5%, talált: C: 50,2, H: 5,4, N: 11,5, Br: 16,2%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-karbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,-10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 487 mg 9(S)-[l(S)-ctoxikarbonil-3-fenil-prop-11- amino|-oktahidro-6,lO-dioxo-6H-piridazo[l,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert metanolban felveszünk és az oldatot ammóniával telítjük. Az elegyet 0 °C-on 15 napon át állni hagyjuk, majd bcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 340 mg 9(S)-[l(S)-karbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-5 10 15 20 25 30 35 40 •45 50 55 60 65 11
