198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198935 B

2

Találmányunk új biciklikus vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (1) általános képlctű biciklikus vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására (a képletben

B jelentése mctilén- vagy etiléncsoport;

R* jelentése 3 — 7 szénatomos alkilcsoport; ftálimido-(3 —7 szénatomos alkil)-csoport; vagy a fenil-gyűrűn adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport;

R2 jelentése karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport vagy valamely (ii) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénalom vagy kis szénatomszáraú alkilcsoport;

R3 jelentése karboxilcsoport;

R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és

n értéke 1 vagy 2.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereoizomer keverékek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekben az összes aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.

A leírásban használt "alkilcsoport" kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban — egyenesvagy elágazóláncú, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. melil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport stb.). A fenil-(l-5 szénatomos alkil)csoportokban levő fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogén- (pl. azaz fluor-, klór-, brómvagy jód-), alkoxi- és/vagy fenil-helyettesítőt hordozhat. A fenil-alkilcsoport pl. benzil-, 4-klór-benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 3-(4-klór-fenil)-propil-, 3-(4-metoxi-fenil)-propil-, 4-fenil-butil-csoport stb. lehet. Az "alkoxicsoport" kifejezésen — önmagában vagy az alkoxikarbonilcsoportokban — egyenes- vagy elágazóláncú, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportok értendők. Az alkoxikarbonilcsoportok közül pl. a metoxi-karbonii- és etoxikarbonilcsoportot említjük meg.

R2 jelentése előnyösen karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport; n értéke előnyösen 2.

Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

9-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro--6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-lkarbon&av;

9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oklabidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-a]( l,2]diazepin-1-karbonsav;

8- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9- - hexahidro-5,9-dioxo-1 H,5H-piridazolo[ 1,2-aJ-11,2 jdiazepin- 1-karbonsav;

9- (l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-1-karbonsav;

9-(l-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][ 1,2 jdiazepin-1-karbonsav;

9-(l-etiIkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridano[ 1,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav;

9-(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro--6,10-dioxo-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav;

9-)l-karboxi-2-fenil-etil-amino)-oktahidro-6,-10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav;

9-(l-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l-karbonsav;

9[3-(4-klór-fenil)-l-etoxikarbonil-propil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,-2]diazepin- 1-karbonsav;

9-[l-etoxikarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2--a][l,2jdiazepin-l-karbonsav;

9-[3-(4-bifenilil)-l-etoxikarbonil-propil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,-2]diazepin-1-karbonsav;

9-(l-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2J- diazepin-1-karbonsav;

8- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,-6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-piridazolo(l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav; és

9- (l-etoxikarbonil-3-feniI-propil-amino)-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 karbonsav.

Előnyös tulajdonságokat mutatnak továbbá az alábbi (1) általános képletű vegyületek:

8-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-ok-tahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav;

S-(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav; és

8-(l-karboxi-4-metiI-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin- 1-karbonsav.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1, R4, Rs és jelentése a fent megadott, R21 jelentése R2 jelentésével azonos és R31 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R21 és R31 közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot képvisel) savval vagy bázissal kezelünk, és adott esetben a kapott (I) általános képlctű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

Az R21 és/vagy R31 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű észtert savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R2 és/vagy R3 helyén karboxilcsoportot tar5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2