198933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198933 R 6 formamidban szuszpendáljuk, hozzáadunk 16,7 g 2-bróm-metil-l,3-dioxolánt tChem. Bér. 97, 827 (1964)] és 0,5 g káliumjodidot, majd az elegyet keverés közben 110-118 °C-on tartjuk 12 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm3 vizzel elkeverjük, leszivatjuk, vízzel mossuk. Propanolból kristályosítva 17,0 g (68%) I.a képletű 2-[(3-metil-xantin-7-il)metil]-l,3-dioxolánt kapunk. Op: 277-279 °C. Tömegspektrum: M*=252 1H-NMR (DMSO ds) 3,4 ppm s 3H NCHa o -cm 4,4-4,45 ppm d 2H -jCHz- 5,1-5,25 ppm t 1H -CH^ 8,0 ppm s 1H 8CH 11,15 ppm s 1H NH 2. példa 20,8 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetaldehid (IV képlet) - mely a 7-teofillinil-acelaldehid előállításával analóg módon készült [II Farmaco, Ed. Se. 17, 73 (1962)], 40,0 g etilénglikol (II. képlet), 2,5 g DOWEX 50 W műgyanta és 1000,0 cm3 toluol elegyét keverés közben egy vizleválasztós-hütős lombikban addig forraljuk, amíg a vízleválás megszűnik. A reakeióelegyet forrón szűrjük, a csapadékot forró toluollal kimossuk, a szűredéket lehűlve 5%-os nátriumhidrogén-karbonéttal kimossuk, a szerves fázist szárítás után beparoljuk. A maradékot propanolból háromszor kristályosítva 55%-os nyeredékkel kapjuk meg a 276-278 °C-on olvadó 2-[(3-metil-xantin-7-il)metíl]-l,3-dioxolánt. 3. példa 12,0 g 7-(2,3-dihidroxi-propan-l-il)-3- -metil-xantin (2 517 410 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint készítve) 12,0 g dietilacetál, 0,5 g szulfoszalicilsav-anhidrid összedörzsölt masszájával desztillációs feltéttel ellátott lombikban 135 °C-on addig melegitünkr míg az etanol kidesztillálása megszűnik. Lehűlés után az elegyet 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal alaposan, ismételt dekantálással kimossuk és a masszát egy extrakciós berendezésben kloroformmal a szerves anyag kioldódásának a megszűntéig extraháljuk, majd szárítás után a kloroformot ledeszlilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 7,2 g (54%) 2-metil-4[(3-metil-xantin-7-il)metil]-l,3-dioxolánt kapunk. Op: 255- -260 °C. 4. példa 24,0 g 7-(2,3-dihidroxi-pvopan-l-il)-3- -metil-xantin, 30,4 g klóracetaldehid-dietilacetál, 1,0 g szulfoszalicilsav-anhidrid eldörzsölt masszáját 140 °C-on desztillációs feltéttel az etanol desztillálásának megszűntéig melegítjük. Az elegyet 5%-os nátriumhidrogén-karbonátos semlegesítés után egy recirkulációs extrakciós berendezésben kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítás után bepároljuk, a maradékot alaposan megszívatjuk és 300 cm3 dimetilformamidban feloldva 100,0 g pirrolidinnal zárt lombikban 100 °C-on 24 órát melegítjük. Csökkentett nyomáson a fölös pirrolidint, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel alaposan kimossuk, megszárítjuk, 500 cm3 etanollal 10 percig forraljuk, majd szűrés után hidegen sósavas etanollal savanyítjuk. Az elegyet jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kristályokat leszivatjuk, etanollal alaposan kimossuk és etanolból háromszor kristályosítva, 100 °C-on megszéritva 15,6 g (42%) az I.c képletű 2-pirrolidino-metil-4-[(3-metil-xanlin-7-il)-mel.il]-l,3-dio,\olán hidrokloridot kapunk. Op: 215-218 °C 5. példa A 4. példához hasonló kiindulási anyagokból, de DMF helyett toluolt alkalmazva 35%-os nyeredékkel kapjuk meg az I.c képletű 2-pirrolidinometil-4-[(3-metiI-xantin-7-il)metil]-l,3-dioxolón hidrokloridot. Op: 215- -218 °C 6. példa 12,0 g 7-(2,3-dihidroxi-propan-l-il)-3- -metil-xantin, 15,2 g klór-acetaldehid-dietilacetál, 0,5 g NAF10N-H katalizátor eldörzsölt masszáját az etanol leválásáig melegítve 140 °C-on, majd a 4. példa szerint eljárva és bepárlás után 150 cm3 dimetilformamidban 7,0 g káliumkarbonáltal és 7,2 g pirrolidinnel 80 °C-on 48 órát melegítve, bepárlás után, majd vizes mosás és etanolos sóképzés után 25%-cts nyeredékkel kapjuk meg az I.c képletű 2-pirrolidinometil-4- [ (3- me til- xan tin- 7--il)metil]-l,3-dioxolán hidrokloridot. Op: 215- -218 °C 7. példa A 4. példához hasonló módon eljárva, de pirrolidin helyett piperidint alkalmazva hasonló tömegarányban, 48%-os nyeredékkel kapjuk meg az I.d képletű 2-piperidino-metil-4- [ (3-metil-xantin-7-il )metil ]-1,3-dioxolán hidrokloridot. Op: 211-215 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
