198931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-[3,4-b]-indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198931 B 2 A találmány tárgya eljárás 2-[(l-piperidin-4- -iI)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJ- indol-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. Analóg szerkezetű vegyületeket, a 2. helyzetben piperazinil-alkil-csoporttal helyettesített l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolokal ismertet a 4.663.456. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol R jelentése hidrogénatom, COR{ általános képietű alkil-karbonil-, aril-alkilén-karbonilvagy aril-karbonil-csoport — ahol Rj Cj-Cg-alkilcsoportol, benzilcsoportot vagy adott esetben 1 — 3 halogénatommal, trifluor-metil-, C1-C3- -alkil- vagy CpCj-alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy COOR2 általános képietű alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoport — ahol R2 Cj-C6-alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent -.vagy CONHR3 általános képietű szubsztituált amino-karbonil-csoport — ahol R3 Ct-C6-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent —, vagy S02R4 általános képietű aril-szulfonilcsoport, ahol R4 fenilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában állítjuk elő, a mellékelt reakcióvázlatok szerint. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott első eljárásváltozatnál először a (II) képietű 4-piperidinkarbonsavat benzil-klór-formiáttal reagáltatjuk bázis jelenlétében, vizes közegben, és így (III) képietű l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsavat kapunk, ezután l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt a (III) képietű vegyület savkloridjával reagáltatjuk (az utóbbit in situ állítjuk elő ismert reagens, mint tiouil-klorid segítségével) közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, mint trietil-amin jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, és így (V) képietű benzü-4-j(l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bJ- indol-2-il)-karbonil)-l-piperidin-karboxiIáthoz jutunk, amelyet katalitikusán redukálunk és így (VI) képietű 2-(piperidin-4-il-karbonil)-l,2,3,4- -tetrahidro-9H-pirido[3,4-b)indolt kapunk; az utóbbit lílium-alumínium-hidriddel, éter oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 20-67 °C hőmérsékleten redukáljuk és így (VII) képietű 2-[(1-piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tet rahidro-9H- pirido[3,4-bJindol képződik. E (VII) képietű vegyület olyan (I) általános -képietű vegyületnek felei meg, ahol R jelentése hidrogénatom. Kiindulóanyagként szolgál más (I) általános képietű vegyületek előállításához, amelyekben R a hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Ha olyan (I) általános képietű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése CORj általános képietű csoport, a (VII) képietű vegyületet ClCORi általános képietű savkloriddal - ahol Rj jelentése a fenti - reagáltatjuk bázis, például tnetii-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban, környezeti hőmérsékleten. Ha olyan (I) általános képietű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése COOR2 általános képietű csoport, a (VII) képietű vegyületet halogén-formiáttal, például ClCOOR2 általános képietű klór-formiáltal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban, környezeti hőmérsékleten. Ha olyan (I) általános képietű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése CONHR3 általános képietű csoport, az (I) általános képietű vegyületet R3NCO általános képietű izocianáttal — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk halogénezett oldószerben, például kloroformban. Ha olyan (I) általános képietű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése S02R4 általános képietű csoport, a (VII) képietű vegyületet C1S02R4 általános képietű fenil-szulfonil-kloriddal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, halogénezett oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban, környezeti hőmérsékleten. Ha R jelentése CORj vagy COOR2 általános képietű csoport, a 2. reakcióvázlatban bemutatott második eljárásváltozat alkalmazható. Eszerint l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt (Vili) általános* képietű toziláttal — ahol Tos tozilcsoportot és R CORi vagy COR2 általános képietű csoportot jelent — reagáltatunk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetil-formamid vagy xilol jelenlétében, 20— 150 °C hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében. A (VIII) általános képietű tozilát a 3. reakcióvázlat szerint állítható elő. Ha R jelentése CORi általános képietű csoport, 4-piperidin-metanolt ClCORi általános képietű savkloriddal reagáltatunk közömbös oldószerben, mint klórozott oldószerben, 20 — 80 °C hőmérsékleten. így (IX) általános képietű észter-amidot kapunk, amelyet elszappanosítunk, például nátrium- vagy káliumhidroxid segítségével, rövidszénláncú alkohol oldószerben, előnyösen etanolban; és így (X) általános képietű vegyület képződik, amelyből végül tozilátot állítunk elő tozil-klorid segítségével, lúgos közegben, mint piridinben. Ha R jelentése COOR2 általános képietű csoport, a 4-piperidin-metanolt ClCOOR2 általános képietű klór-formiáltal reagáltatjuk oldószerben, mint klórozott oldószerben, környezeti hőmérsékleten. így (XI) általános képietű karbamátot kapunk, amelyből a fentiek szerint tozilátot állítunk elő. A 4-piperidin-metanolt például úgy állítjuk elő, hogy etil-4-piperidin-karboxilátot lítium-alumínium-hidrid segítségével redukálunk, vagy etil- l-benzil-4-piperidin-karboxilátot redukálunk, majd nyomás alatt katalitikus hidrogenolízist hajtunk végre. A következő példák részletesen ismertetik néhány találmány szerinti vegyület előállítását. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
