198930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetil-4-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198930 D 2 A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű új 2,6-dimetil-4-[pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-származékok előállítására, amelyek bizonyos daganatellenes szerek hatását különböző daganatsejtekkel, köztük többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató daganatsejtekkel szemben kiváltják, illetve fokozzák. A képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R és Ra jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy egy RíRsN-A- általános képletű csoport, ahol A elágazó vagy egyenes láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, R< és Rs egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy R< és Rs a nitrogénatommal együtt egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoportot jelent. A fenti meghatározásban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomos, például metil-, etil-, izopropil- vagy oktilcsoport, illetve 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, izopropil-csoport. Újabb vizsgálatok szerint, különböző, újszerű daganatellenes szerek képesek a rákos burjánzást leállítani, azonban az ilyen hatóanyagokkal szemben kialakuló rezisztencia komoly problémát okoz a daganatos betegségek gyógykezelésében, igy a rák-kemoterápia egyik legnagyobb kihívása ennek a rezisztenciának a leküzdése. Létezik továbbá néhány bonyolult tényező, amely a probléma megoldását még nehezebbé teszi. A daganatsejtek ugyanis, amelyek valamilyen daganatellenes szerrel szemben rezisztensek, egyidejűleg kereszt-i’ezisztenciát mutatnak más daganatellenes szerrel szemben is (többszörös gyógyszerrezisztencia; a definíció angol megfelelőjéből - Multiple Drug Resistance - rövidítve MDR), és az ilyen típusú rezisztenciát sokkal nehezebb leküzdeni a rák gyógyszeres kezelése során. Tsuruo és munkatársai [Cancer Res., 44: 4303 (1984); 43: 2267 (1983)] közölték, hogy bizonyos hatóanyagok, amelyek kalciumcsatorna-blokkoló, kalmodulin inhibitor, illetve antiaritmiás szerként ismertek, fokozzák a daganatellenes szerek aktivitását rezisztens daganatsejtekkel szemben. Megállapították, hogy a verapamil, karoverin, klomipramin, trifluoperazin, prenilamin, No. 233 és a kinidin - bizonyos daganatellenes szerek egér leukémia sejtek rezisztens alfajaival (P388/VCR, P388/ADR) szemben mutatott aktivitásét, (in vitro megnövelik), valamint a verapamil in vivo is fokozza a daganatellenes hatást. Tsuruo és munkatársai [Cancer Res., 43, 2905 (1983)] arról is beszámoltak, hogy a kalcium-antagonista hatású diltiazem és nikardipin, valamint az antiaritmiás hatású kinidin, in vitro és in vivo kísérletekben egyaránt. pozitívan befolyásolták a daganatellenes szerek vinkrisztinre (VCR) és adriamicinre (ADR) rezisztens egér P388 sejtekkel szemben mutatott hatékonyságát. Ezideig a daganatellenes hatékonyságot fokozó szerek főleg a kalcium-antagonisták, illetve kalciumcsatorna-blokkolók köréből voltak ismertek. A kalciumion egy kémiai mediátornak tekinthető, amely bizonyos speciális szövetekben a fiziológiás működésért felelős, azaz, fontos szerepet játszik a szívizom, valamint az érrendszeri simaizomzat esetén az ingerület és összehúzódás kapcsolatában. A kalciumion sejten belüli eloszlásának, illetve transzportjának kulcsszerepe van a sejtek fiziológiás működésében. A különböző kalcium-antagonisták farmakológiai hatása a kalciumionok beáramlását illetve működését gátló hatások következményeinek a megnyilvánulása. A kalciumcsatorna-blokkolók jellegzetes farmakológiai -tulajdonsága éppen az a körülmény, amely daganatellenes hatást előmozdító szerként való alkalmazásuk során káros mellékhatásként jelentkezik, és ezért ilyen tekintetben korlátozza a felhasználhatóságukat, illetve gyógyászati értéküket csökkenti. A fenti körülmények elemzése vezetett azokhoz a vizsgálatokhoz, amelyeknek eredményeképpen a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az alábbi jellegzetes tulajdonáságokkal rendelkeznek: a) Kevéssé toxikusak, kalcium-antagonista és vérnyomáscsökkentő hatásuk elhanyagolható, és ezért, ellentétben a kalciumcsatorna-blokkolókkal, klinikai alkalmazásukat nem korlátozza semmi. ■ b) In vitro kísérletekben már 0,5- -3,0 pg/ml koncentrációban képesek teljesen megszüntetni az antraciklinekkel vagy vinka-alkaloidokkal szemben mutatott nagyfokú rezisztenciát. c.) A daganatellenes szerekkel együtt végzett kombinált kezelések során világosan bebizonyosodott ezeknek a vegyületeknek a szinergetikus daganatellenes hatása. d) A daganatellenes szerek egy viszonylagosan kis dózisának, valamint a találmány szerinti vegyületek lehető legmagasabb dózisának kombinációja optimális kezelési módnak látszik. Ilyenformán csökkentve a kemoterápiás kezelésekhez szükséges dózist, ugyanis a beteget megkíméljük a daganatellenes szerek súlyos mellékhatásaitól. e) A kombinált kezelés során nem csak a szinergetikus hatás, hanem a nem rezisztens daganatsejtekkel szemben megnyilvánuló, jelentős túlélést eredményező gyógyító hatás is bebizonyosodott, jelezvén, hogy a találmány szerinti új vegyületek képesek az ilyen sejtpopulációknak a daganatellenes szerekkel szembeni érzékenység tekintetében fennálló heterogenitását megszüntetni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
