198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 óráa át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a fölösleges reagenst csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml diklórmctánban oldjuk, majd 20 ml 2N NaOH oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett való szárítás után a szűrletet 500 mg aktív szénnel keverjük össze, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éter/penlán elegyből átkristályosítjuk. így 4-klór-6,7-dihidro-tieno[3,2-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 69 — 70 °C. 22. példa 7,83 g 4-klór-5,7-dihidro-6-metoxikarbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter és 4,31 g p-klór-fenilhidrazin keverékét 75 ml n-butanolban 66 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A kapott csapadékot n-butanollal mossuk, 100 ml IN nátriumhidroxid oldattal és éterrel kezeljük, majd a keveréket szűrjük. A vizes fázist ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Egy éjjelen át tartó állás után kicsapódik a hidroklorid. A szilárd anyagot metanolban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük, szilikagélen szűrjük és szárazra pároljuk a szűrletet. így 7-metoxikarbonil-2-p-klór-fenil-2,3,6,8-tetrahidro-pirrolo[3,2-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-(5H)-on-hidrát-hidrokloridot kapunk. ÍR: 1683, 1612 cm'1. A kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: 28,63 g N-metoxikarbonil-3-oxo-tetrahidro-pirrolt (előállítva a J.Med.Chem. 5, 752, 1962 szerint) és 29,5 g vízmentes káliumkarbonátot 200 ml éter és 100 ml toluol elegyében szuszpendálunk és a kevertetett szuszpenzióhoz 0 —5 °C nitrogén atmoszférában lassan, csepegtetve hozzáadunk 25 ml pirrolidint. 3 óra elteltével a szuszpenziói szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj alakjában 3-pirrolidino-N-metoxikarbonil-2,5-dihidro-pirrolt kapunk. NMR (CDCI3): 4,12 (s), 4,01 (m), 3,63 (s), 3,00 (m) és 1,85 (m). 39,3 g (0,2 mól) 3-pirrolidin-N-metoxikarbonil-2,5-dihidro-pirrolt 850 ml vízmentes éterben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 28 ml trietilamint és 2,4 g 4-dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet jégfürdűben hűtjük. A belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartva csepegtetve beadagoljuk 25,6 ml etil-malonil-klorid 850 ml éterrel elkészített oldatát. 1 óra elteltével — 5 °C-on — és 2 óra elteltével, szobahőmérsékleten, a szuszpenziót szűrjük és az éteres oldatot 10%-os jéghideg citromsav-oldattal és telített NaHCC>3 oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes MgS04 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 3-karbetoxi-acetil-4-pirrolidino-N-metoxi-karbonil-2,5-dihidro-pirrolt kapunk; NMR (CDCI3): 4,44 (s), 4,37 (s), 4,17 (q), 3,73 (s), 3,42 (m), 3,32 (s), 1,90 (m), 1,26 (t). 12,41 g N-metoxi-karbonil-3-karbetoxi-acetil-4-pirrolidino-2,5-dihidro-pirrol, 9,64 ml N,N-dimetilformamid-dimetilacetál és 10 mg karbamid 50 ml dioxánnal elkészített oldatát nitrogén atmoszférában 16 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában N-metoxi-karbonil-3-(2-etoxi-karboniI-3-dimetilamino-akriloil)-4-pirrolidino-2,5-dihidro-pirrolt kapunk. 10,96 g N-meloxi-karbonil-3-(2-etoxi-karbonil-3-dimetilamino-akriloil)-4-pirrolidino-2,5-dihidro-pirrolt és 20 g ammóniumacetátot 250 ml száraz elanolban oldunk és az oldatot 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és a csapadékot szűrjük, így 4-hidroxi-5,7-dihidro-6-metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o.p. 274-276 °C (bomlik). NMR (CF3COOD): 11,08 (s), 9,14 (s), 5,20 (s), 5,00 (s), 4,65 (q), 3,99 (s) és 1,52 (t). 8,44 g 4-hidroxi-5,7-dihidro-6-metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter és 50 ml foszforoxiklorid keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük metilénkloridban, jég hozzáadásával lehűljük és ION nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist újra extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves kivonatol szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 4-klór-5,7-dihidro-6- metoxi-karbonil-pirrolo[3,4-b]piridin-3- karbonsav-elilésztert kapunk. 23. példa 10.000 tablettát állítunk elő, amelyek 10 — 10 mg aktív komponenst tartalmaznak. Összetétel: 2-(p-klór-fenilV2,3,6,7,8,9-hexahidro-nidroklorid 100.00 g Iaktóz 2535.00 g kukoricakeményítő 125.00 g polietilénglikol 6.000 150.00 g magnéziumsztearát 40,00 g tisztított víz q.s. Eljárás: Valamennyi port 0,6 mm nyílású szitán vezetjük át. Ezután a gyógyhatású anyagot, a laktózt, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 260 ml vízzel elkészített forró oldatához. A keletkezett pépet hozzáadjuk a porokhoz, amelyeket szükséges esetben további mennyiségű víz hozzáadása mellett granulálunk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szilán törjük át és konkáv — felül két részre osztott - bélyegző alkalmazásával tablettákká sajtoljuk. Hasonló módon állítunk elő tablettákat, amelyek kb. 10 — 200 mg valamely más vegyületet tartalmaznak az előbbiekben tárgyalt és példákkal szemléltetett vegyületek közül, ideértve az (LA) vagy (IB), (ÍI)-(VII) és (XI) általános képletű vegyületeket, pl. a 3-(N-2-piridil-karbamoiol)-4- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
