198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 ló hűtés és keverés közben hozzáadunk 36 ml 25%-os toluolos triizobutil-alumínium oldatot. A kapott elcgyet 1 órán át 5 —10 °C-on kevertetjük, majd kis részletekben hozzáadunk 4,0 g 4- -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2N sósavval kezeljük és a keveréket szűrjük. Az összegyűjtött cspadékot 500 ml forró etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatot kisebb térfogatra töményítjük be és lehűtjük. Kristályos termék alakjában a 3-(n-pklór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin válik ki; o.p. 300 °C felett, IR csúcsok 900, 880, 836, 798, 760, 730 és 710 cm'-nél. b) Ha az előző pont szerinti reakcióban a 4- -hidroxi-5,6,7,8-telrahidro-kinolin(3-karbonsav-ctilésztert 4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, a 3-(n-p-klór-feniI-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridint kapjuk; o.p. 300 °C felett, IR csúcsok 830,820, 780 és 725 cm"l-nél. c) Ha az előbbi a) reakcióban a 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 3-(N-pklór-fenil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridint kapunk, o.p. 283-285 °C. d) Az előbbi eljáráshoz hasonlóan a p-klór-anilin reakciója 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano(4,3-b)piridín-3-karbonsav-etilészterrel 3- -(N-p-klór-fenil-karbamoil)-5H-7,8-dihidro-4- -hidroxi-tiopirano[4,3-blpiridint szolgáltat. e) Az előbbi eljáráshoz hasonlóan a n-butilamin reakciója 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterrel 3-(N-butil-karbamoil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot eredményez, o.p. 217 — 221 °C. Hasonlóan állítjuk elő a 3-(N-propil-karbamoil)-4- -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot, o.p. 214-217 6C. f) Az előbb leírt eljárásokhoz hasonlóan a n-butilamin reakciója 4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-elilészterrel -3-(N-butil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7-dihidro-ciklopenta(b)piridint szolgákat. g) Hasonlóképpen az etilamin reakciója 4- -hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterrel 3-(N-etil-karbamoil)-4-hidroxi-5H-6,7,8,9-tetrahidro-ciklohepta(b)piridint eredményez. 18. példa a) 6,4 g 2-amino-piridint 100 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk, csepegtetve, kevertetés és jéggel való hűtés közben, 27 ml 28%-os toluolos triizobutil-alumíniumot. A kapott elegyet 1 órán át kevertetjük 5-10 ®C- on, majd kis részletekben hozzáadunk 3,25 g 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b)piridin-3- karbonsav-etilésztert. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2N sósavval kezeljük; így tiszta oldatot kapunk, amelyet vizes nátriumkarbonát oldattal meglúgosítunk és szűrünk, a csapadék összegyűjtésére. A szárított csapadékot forró etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonatot szűrjük, kisebb térfogatra töményítjük be és lehűtjük; kristályos termék, az 5H-7,8-dihidro-4- -hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b]piridin válik ki. O.p. 300 °C fölött; IR csúcsok 845, 785, 740 és 710 cm'-en. b) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárási követjük, 4-hidroxi-3-(N-2- -piridil-karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint kapunk. O.p. 300 °C felett; a termék IR csúcsokat mutat 895, 878, 840, 830, 792 és 737 cm^-en. c) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-2-piridil-karbamoil)-pirano(4,3-b|piridint kapunk, o.p. 300 °C felett. A termék IR csúcsokat mutat 798, 723 és 700 cnf'-en. d) Az n-propilamin reakciója 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilészterrel, amelyet hasonló módon hajtunk végre, 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b|piridin eredményez. e) Az n-butilamin reakciója 4-hidroxi-5H-7,8- -dihidro-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilészterrel, amelyet hasonló módon hajtunk végre, -4-hidroxi-3-(N-bulil-karbamoil)-5H-7,8-dihidro pirano[4,3-b]piridin eredményez. f) Ha az a) szerinti reakcióban az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-elilésztert 6-benziloxikarbonil-4-hidro)d-5,6,7,8-tetrahidro(l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 6-benziloxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidro-3-(N-2-piridil-karbamoil)[l,6]naftiridint kapunk, o.p. 272 — 274 °C g) Az f) szerint kapott vegyülelet katalizátorként palládium-szénnel jégecetben hidrogénezzük. így 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-(N-2-piridil-karbamoil)[l,6|naftiridint kapunk, o.p. 306- 308 °C. h) Az 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano[4,3-b]piridint m-klór-perbenzoesav feleslegével diklórmetánban szobahőmérsékelten 24 órán át oxidáljuk. így 5H-7,8-dihidro-6,6-dioxo-4-hidroxi-3-(N-propil-karbamoil)-tiopirano|4,3-b]piridint kapunk, o.p. 236-239 °C. i) Az n-propilamint 6-etoxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilészterrel reagáltatjuk; így 6-etoxikarbonil-4- -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-(N-propil-karbamoil)[l,6]naftiridint kapunk, o.p. 199-201 8C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
