198925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4 diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
1 HU 198925 B 2 A disszociációs állandókat (Kg) a Schild diagrammból határozzuk meg O. Arunlakshana és H. O. Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48 119591) eljárásával, legalább 3 dózisszintet alkalmazva. A dózis/hatás görbékben párhuzamos eltolódásokat kapunk anélkül, hogy a maximális hatás a használt antagonista-koncentrációknál csökkenne; az eredményeket a 2. táblázat mutatja. 2, táblázat Aktivitás izolált tengerimalac jobb pitvarban Vegyület N Kg (mikromól) Hatékonysági arány (cimetidin -- 0 ,1) Cimetidin 20 0,41 (0,21 -0,64)* 1,0 3.példa 12 0,003(0,001-0,004) 137 4.példa 11 0,004(0,001-0,010) 102 *95% megbízhatósági határok 1. számú preparálás Bisz-ftálimido-szulfid Ftálimidet (14,7 g; 0,1 mól) 80 ml dimetil-formamidban (DMF) oldunk, az oldatot lehűtjük 0 ° —C-ra és cseppenként kén-dikloriddal (5,15 g; 0,05 mól) kezeljük. A hozzáadás után a keveréket 4 órás keverés közben 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A szilárd anyagot összegyűjtve és megszárítva 12,5 g címben szereplő vegyületet kapunk DMF-szolvát alakjában; olvadáspont 301 —315°C. Az infravörös (ÍR) és a mágneses magrezonancia (NMR) spektrum összhangban van a szerkezettel. Elemi analízis C^Hyl^C^S . C3H7NO-ra: számított: C: 57,42, H: 3,80, N: 10,57, S: 8,07%; talált: C: 57,50, H: 3,80, N: 10,29, S: 8,57%,. A DMF-szolvát a fenti anyagból eltávolítható kloroformból való átkristályosítás útján; a DMF-mentes termék olvadáspontja 320 — 325 °C. Az NMR spektrum a DMF eltávolítását mutatja ki. Elemi analízis C16HgN204S-re: számított: C: 59,25, H: 2,49, N: 8,64, * S’ 9 89% talált: C: ’ 59,21, H: 2,21, N: 8,91, S: 10,14%. 1. példa 4,35 g (90,4% ) terméket kapunk. Egy mintáját vizes izopropanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk; olvadáspont 207- - 225 °C (bomlás). 25 Elemi analízis C|8H29N50.3HCl-re: számítón: C: 49,03, H: 7,33, N: 15,89%, talált :C: 49,37, H: 7,35, N: 15,71%. B. 3-Mclil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-lcnoxi)-propil-amino|-l,2,5-tiadiazol N-Metil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil|-ctándiimid-amid-trihidroklorid (3,74 g; 8,47 millimól) előállítva az A. művelet szerint), 34 ml metilén-klorid és 3,5 ml trietil-amin keve- 35 rékét bisz-(flálimido)-szulfiddal (DMF-szolvát) (3,36 g; 8,46 millimól) kezeljük és 1 óráig keverjük. A keveréket 30 ml 10% KOH-oldattal mossuk, MgSÜ4 felett szárítjuk, szűrjük, toluollal hígítjuk és bepároljuk. A kapott 3,6 g terméket 90 40 g szilikagélen (230 — 400 Mesh) Flash-kromatográfiávai tisztítjuk, etil-acetát/metanol (95:5) ekggyel eluálva. 1,9 g (62%) címben szereplő vegyületet kapunk. A terméket 1-propanolban ekvivalens mennyiségű vizes sósavoldattal kezelje ve a vcgyülel hidrokloridsóját kapjuk; olvadás-45 pont 163,5 —164,5 °C. Elemi analízis CjgH^NsOS . HCl-re: számított: C: 54,32, H: 7,04, N: 17,60, S: 8,06, Cl: 8,91%, sn talált :C: 54,35, H: 7,07, N: 17,64, S: 8,36, Cl: 8,86%. 3-Metil-amino-4-|3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminol-l,2,5-tiadiazol A. N-metil-N’[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-etándiimid-amid-trihidroklorid-3-Metil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot (4,13 g; 10,9 millimól) (előállítva a 4.374. 248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) 100 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót 7,2 ml kocentrált sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot acetonnal eldörzsöive, leszűrve és megszárftva 2. példa 3-Benzil-amino-4-f3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminol-l,2.5-tiadiazol A. N-Benzil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-etándiimid-amid-trihidroklorid 3-Bcnzil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid (5,14 g; 11,3 millimól) (előállítva a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 100 ml metanol szuszpenzióját 7,55 ml tömény sósavoldattal kezeljük. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsölve 6
