198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 N-(2-tienil-melil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 93 N-(2-furanil melil)-benz[cd)indol-2-amin-fumarát 93 N-/ben7(cd]indol-2-il/-N-/2-1H- 1,2,4-triazol- 1-il)-propil/acetamid 62 N-/benz[cd]indol-2-il/-N-/3-( 1H-1,2,4-triazol-1- -il)-propil/-benzamid 77 N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2--amin-monobután-dikarboxilát 92,8 N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvibután-dikarboxilát 97,9 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát rendkívül előnyösen hasznosíthatók a tromboxán szintetáz gátlására emlősöknél napi mintegy 1,0 — 20,0 mg/testsúlykilogramm dózisban. Optimális eredmények elérése céljából előnyös lehet a napi mintegy 1,0-10,0 mg/kg dózis. Olyan dózisegységeket célszerű alkalmazni, hogy 24 órás periódusra vonatkoztatva mintegy 70 kg súlyú egyed mintegy 70 — 700 mg hatóanyaghoz jusson. Természetesen a beadást úgy célszerű beállítani, hogy optimális terápiás eredményekhez jussunk. így például naponta beadható számos osztott dózis vagy a dózis fokozatosan csökkenthető, a terápiás szituációtól függően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatók bármely más hagyományos módszerrel, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatásos vérnyomáscsökkentők, miként spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon végzett kísérleteink ezt egyértelműen bizonyítják. A vérnyomáscsökkentő hatást Chan, P. S. és Poorvin, D. által a Clinical and Experimental Hypertension, 1. (6), 817 — 830 (1979) szakirodalmi helyen isnu rtetett módszerrel vizsgáljuk. 16 hetes, Ökamoto-törzsbeli, spontán magas vérnyomásban — az átlagos arteriális vérnyomásuk 160± 1,5 mmHg — szenvedő patkányokat használunk kísérleti állatként. Az állatokat a Taconic Farms (Germantown, New York állam, Amerikai Egyesült Államok) cégtől szerezzük be. Egyegy kísérleti vegyülethez 1-4 patkányt használunk. A patkánynak gyomorszondán át adjuk be a kísérleti vegyületet 100 mg/testtömegkilogramm vagy ennél kisebb dózisban, olyan szuszpenzió formájában, amely a hatóanyagot 50 mg/ml koncentrációban tartalmazza 2%-os előfőzött keményítőoldatban. Egyidejűleg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot is beadagolunk 25 ml/testtömegkilogramm dózisban balasztként. 24 órával később a kísérleti vegyületből azonos mennyiségű második dózist is beadunk, a halaszt nátrium-klorid-oldat adagolását azonban elhagyjuk. 28 órával az első dózis beadása után az átlagos arteriális vérnyomást (MABP) mérjük. A kísérleti procedúrát szükséges esetben egy második és harmadik patkánnyal megismételjük. Az ebben a kísérletben kapott eredményeket a következő II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás Kísérleti vegyület átlagos MABP mmHg-ben (patkányok száma) N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 87(2) 6-bróm-N-/3-(lH-imidazoI-l-il)-propil-benz[cd)indol-2-amin-dihidroklorid 117(2) N-/3-( lH-imidazol- 1-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 104(2) N-/3-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]-indol-2-amin-dihidroklorid 106(2) N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-benz(cd]indol-2-amin-dihidroklorid 113(2) N-/5-(lH-imidazol-l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2- -amin-fumar át 111(2) (Z)-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-2-butenil/-benz[cd]-indoi-2-amin-dihidroklorid 77(2) N-/3- (1 H-imidazol- 1-il)-2,2-difenil-propil/-benz[cd]indol-2-amin 127(3) (Z)-N-/4-(lH-imidazol-1 --il)-2-butenil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 102(1) N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil)-benz[cd]indol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
