198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 -l-il)-hcptil-amin és 75 ml etanol keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A két fázis közötti felületen szilárd anyag jelenik meg. Ezt szűréssel elkülönítjük, hozzáadjuk a diklór-metános fázishoz és az így kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt narancs színű olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk keverés közben 3,5 g fumársav 800 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és 200 ml forró vízben feloldjuk. Az oldatot ezután aktív szénnel végzett keverés útján tisztítjuk. A tiszta vizes oldatot lehűtjük, majd 0,5 n nátrium-hidoxid-oldattai meglúgosítjuk. A kivált narancs színű csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 2,2 g mennyiségben a 48 —50 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 65. Példa N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(3-piridinil)-propiiy-acetamid A cím szerinti vegyület a 45. példában ismertetett módon állítható elő, egyik kiindulási anyagként az 57. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist használva. Acetonból végzett átkristályosítással végrehajtott tisztítás után a 113 — 114 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 66. Példa N-/2-(2-Piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 2-(2-piridinil)-etil-amint használva. így 3,5 g mennyiségben a 191 —193 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 67. Példa N-/5-(3-Piridinil)-3-pentil/-benz[cd]indol-2- -amin-szeszkvi- fumarát Az egyik kiindulási anyagként használt 5-(3- -piridinil)-3-pentil-amint a következőképpen állíthatjuk elő: N-(4-bróm-butil)-ftálimidet trifenil-foszfinnal reagáltatunk, amikor /4-(N-ftálimido)-butil/-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, amelyet azután dimetil-formamiddal készült oldatban 3-piridin-karbaldehiddel és nátrium-hidriddel kezelünk (Wittig-reakció), N-/5-(3-piridinil)-3-pentil/-ftálimidet kapva. Ezt az utóbbi vegyületet azután hidrazinnal reagáltatjuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban, amikor is az előállítani kívánt 5-(3-piridinil)-3-pentil-amint kapjuk. Keverés közben 5,7 g 5-(3-piridinil)-3-pentilarain, 6,8 g 2-(melil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 150 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a képződött nyers szabad bázist az 52. példában ismertetett módon elkülönítjük és a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az elkülönített és tisztított szabad bázist ezután forrásban lévő acetonos oldatban fumarátsóvá alakítjuk. így 3,4 g mennyiségben a 198 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 68. Példa N-(2-Ciano-etil)-N-(2-piridinil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid A kiindulási anyagként használt amint úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens akril-nitrilhez hozzáadunk 2-piridil-metil-amint. Keverés közben 6,4 g N-(2-ciano-etil)-2-piridinil-metil-amin, 7,4 g 2-tio-benz[cd]indol és 200 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 12,7 g higany(II)-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az ekkor kapott, sötét fekete színű szuszpenzióból az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyers szabad bázist a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd a tisztított szabad bázist hozzáadjuk etanolos sósavoldathoz. így 3,9 g mennyiségben a 224 — 226 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 69. Példa N-/3-(lH-l,2,4-Triazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát Keverés közben 6,3 g 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil-amin, 9,3 g 2-tio-benz[cd]indol, 13 g higany(Il)-oxid és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Gyorsan fekete szuszpenzió képződik. A forralás befejezése után a még forró reakcióelegyet szűrjük, majd 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szűrlethez és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk, majd a diklór-metános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 13,2 g mennyiségben a szabad bázist kapjuk. Ebból 4,4 g-ot feloldunk 70 ml acetonban, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 2,0 g fumársav 500 ml acetonnal készült forrásban lévő oldatához. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 4,7 g mennyiségben a 195 — 198 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 70. Példa N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil/-acetamid 5 ml piridinhez hozzáadunk a 69. példa szerint előállított szabad bázisból 3,3 g-ot és 10 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
