198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4- -(l-pirrolidinil)-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxidot kapjuk. Op: 190-194 °C. A lermék olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyülel, amelyben R1, R2 és R3 hidrogénatom, R jelentése 4-klór-fenil-metil-csoport, n értéke nulla, Árjelentése 4-klór-fenil-csoport és R4 jelentése 1-pirrolidinil-csoport. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2.00 g 2-nitro-fenil-ecetsav 4 liter metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 71,0 ml tömény kénsavat. Az oldatot keverjük és 6 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük és utána éjszakán át szobahőmérsékletenállni hagyjuk. Az oldatot ezt követően jeges fürdőben 7 6C-ra hűtjük, 150 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 8-ra állítjuk, mimellett a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az oldatot vákuumban 2 literre betöményítjük és utána 2,5 liter diklór-metánnal elegyítjük. Az egyesített oldatot 2x500 ml vízzel, valamint 500 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. ílymódon nyersterméket kapunk, amelyet desztillálunk és így a 2-nilro-fenil-ecetsav-metilészterhez jutunk. Fp. 116 — 131 °C (26 Pa). 6,04 kg 2-nitro-fenil-ecetsav-metilészter 100 liter toluollal készített oldatához hozzáadunk 2,00 kg vízmentes magnézium-szulfátot és utána 125 g 5%-os palládiumot szénre felvíve. Az elegyet keverjük és hidrogénezzük, miközben a hőmérsékletet 40 ”C-on tartjuk és ezalatt a keverési sebességet és a hidrogéngáz. hozzáadását szabályozzuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet szűrjük, a szűrletet, amely 2-amino-fenil-ecetsavmetilésztert tartalmaz, -20 °C-ra hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 3,75 kg trietil-amint. Ezután a szűrlethez hozzáadjuk lassú ütemben 3,91 kg iqetán-szulfonilklorid 4,5 liter toluollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet — 2 °C és 5°C közölt tartjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük -2 °C-on, utána szűrjük és 10 liter toluollal mossuk. A szűrőpogácsát 90 percig 90 liter vízzel kezeljük, szűrjük, 45 liter vízzel és 8 liter metanollal mossuk, majd a szilárd anyagot 50 °C-on éjszakán át vákuumban szárítjuk. ílymódon a 2-(metil-szulfonilamino)-fenil-ecetsav-metil-észtert kapjuk. Op.: 73 — 75 °C. 2.00 kg 2-(metil-szulfonilamino)-fenil-ecetsav-metilész.ter 10 liter dimetil-formamiddal készített oldatához, nitrogéngáz-Iégkörben egyszerre hozzáadunk 1,37 kg 4-klór-benzil-kloridot és utána 1,18 kg vízmentes kalcium-karbonátot. Az elegyet 75 °C-on melegítjük és 4 óra hosszat keverjük, utána éjszakán át szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, majd 50 liter vízbe öntjük. A kapott csapadékot 4 liter diklór-mctánban feloldjuk a diklór-metános oldatot 500 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük és így szilárd anyaghoz jutunk, amelyet éjszakán át levegőn szárítunk és szobahőmérsékleten vákuumban (40 Pa) továbbszárítunk. Ilyen módon a 2-[N-(4-klór-fenil-metil)-metil-szulfonilamino]-fenil-ecetsav-metilésztert kapjuk. Op.: 73-75 °C. 1,00 kg 2-[N-(4-klór-fenil-metil)-metil-szulfonilaminoj-fenil-ecetsav-metilészter 8 liter száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz-Iégkörben egyszerre hozzáadunk 120 g 60%-os olajos nátrium-hidridet. Az elegyet keverjük és visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 50 percig. Ezután további 40 percig történő melegítést követően hidrogéngázfejlődés indul meg, amely körülbelül 5 — 10 percig tart. Ekkor tökéletes oldat keletkezik, amelyet további 15 percig visszafolyatás közben melegítünk, majd az oldatot jeges fürdőben 5 ®C-ra lehűtjük és 172 ml jégecetet adunk hozzá 15 perc leforgása alatt (közben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk) annak érdekében, hogy a pH-t 6-ra állítsuk be. Az oldószert vákuumban 40 — 50 °C-on lehajtjuk és a maradékot megosztjuk 4 liter diklórmetán és 1 liter víz között. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 1 liter vízzel és 1 liter telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet vákuumban 1,2 literre belöményítjük és jeges fürdőben hűtjük. A szilárd anyagi)! szűréssel elkülönítjük és a szűrőpogácsát 300 ml vízmentes éterrel mossuk, utána pedig éjszakán át levegőn szárítjuk. ílymódon l-(4- -klór-fenil-metil)-l,5-dihidro-2,l-benzotiazepin-4(3H)-on-2,2-dioxidot kapunk. Op. 147-148 °C. 2. példa a) 1,50 kg N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-(l-pirrolidinil)-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid 15,0 liter diklór-metánnal készített oldatát 1,43 liter 6 normál sósavval elegyítjük, a kétfázisú elegyet keverjük és éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 4,0 liter vízzel és 2,0 liter telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlctet vákuumban 3,5 literre betöményítjük és ehhez ugyanolyan menynyiségű étert adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, szűrjük és a szűrőpogácsát 500 ml vízmentes éterrel mossuk, a terméket pedig éjszakán ál 105 — 110 °C-on 40 Pa nyomáson szárítjuk. ílymódon N-(4-klór-fenil)-l-(4-kIór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxidot kapunk, amely 182- -183 °C-on olvad, hidrát alakjában, amely 1/2 mólegyenértéknyi vizet tartalmaz és olyan (II) általános képletnek felel meg, amelyben R1, R2 és R3 hidrogénatom, R jelentése 4-klór-fenilmetil-csoport és Ar jelentése 4-klór-fenil-csoport. b) 814,0 g N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-me!il)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dihidroxid 3,0 liter abszolút etanolla! készített szuszpenziójáí nitrogéngáz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
