198916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a kolinerg rendszerre ható tiazol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 1939ÍR R 18 Pld. szám SR kódszám Rí Rz R-i Só op. (°C) oldószer 107. 45264 A H mezitilcsoport 3—(2—piridil)— -propilcsoport diklór-hidrát, 221-223 (iPrOH-EtzO) 108. 45258 A H mezitilcsoport 3-(ciklopropil-amino)-propilcsoport oxalát 170-172 (aceton) A táblázatban használt rövidítések magyarázata a kövt tkezó: iPrOH = izopropanol PrOH = propanol EtOH 95 = etanol, 95%-os Et20 = vízmentes ^etil-éter iPrzO = izopropil-éter. 109, példa 2-[ ( 3-Amino-propil)-amino]-5-metil-4-fenil-tiazol (SR 44 514 A) A) 3-(N-Boc-amino)-propionitril 26 g 3-amino-propionitril-fumarét 100 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 56 ml trietil-amint és 50 °C-ra melegítjük. Ekkor erőteljes keverés közben 46 g Boc20-t adunk az elegyhez 100 ml dioxánnal készített oldata formájában. Az oldószer lepárlása után a maradékot diklór-metánnal vesszük fel. A szerves olda tot 5%-os nátrium-karbonát vizes oldatával mossuk, majd pH = 2 értékű szulfát-pufferrel. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék (38,8 g) kikristályosodik. B) 3-(N-Boc-amino)-propilamin Az előzőekben előállított termék 20 grammját 400 ml víz, 40 ml ammónium-hidroxid és 50 ml etanol elegyében oldjuk. Raney nikkelt adunk az oldathoz és hidrogénezzük közönséges nyomóson és hőmérsékleten. A katalizátort leszűrjük, majd az oldószereket vákuumban desztilláljuk. A maradékot sós vízzel vesszük fel és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 12,6 g kívánt terméket kapunk. C) N-Benzoil~N'-[3-(N-Boc-amino)-propill-tiokarbamid 7,05 g kálium-tiocianát 50 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 6,8 ml be nzoil-k lórid 20 ml vízmentes acetonnal készített oldatát, ma.d a reakcíóelegyet 5 percen keresztül ref uxáltatjuk. 25 A meleg oldathoz lassan,’ erőteljes keverés közben hozzáadjuk 12,6 g 3-(N-Boc-amino)-propil-amin 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után további 1 órán keresztül kevertetjük az ele- 30 gyet, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot jeges vízzel felvesszük. Etil-acetáttal extraháljuk és az oldatot raagnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml hideg vízmentes éterrel 35 vesszük fel. A képződött kristályokat szűrjük, hideg éterrel mossuk és szárítószekrényben 70 °C-on szárítjuk. 8,3 g kívánt terméket kapunk. Olvadásport 104-105 °C. 40 Dl SR 44 514 A A fentiekben előállított 3,37 g terméket 14 ml 2,5 n nátrium-hidroxidban oldjuk és 15 45 perben keresztül refluxáltatunk. Lehűtés utál pH = 1 értékig tömény sósavat adunk az elegyhez. Ezután hozzáadjuk 2,13 g 2- -brím-propiofenon 20 ml etanollal készített oldatát és 1 órán keresztül nitrogénáramban 50 refluxáltatjuk. Az elegyet az 1. példa B) lépésében leírtak szerint kezeljük és így olajat kapunk. A diklór-hidrátot ennek metanolos oldatából, éteres hidrogen-klorid oldattal nyerjük ki. Olvadáspont 100-110 °C. 55 110. és 111. példa: A 109. példa C) lépésében nyert tiokar- 60 hamidból indulunk ki és azt a 109. példa D) lépésében leírt eljárásnak vetjük alá, különböző bróm-származékokkal reagáltatva. Ily módon a következő vegyületekhez jutunk: 65 11
