198910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 198910 B

8

pionsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 173-174 °C.

Elemanalizis a C8H14N2CU.I/H2O képletre:

számított:

C: 45.9,

H: 7.2,

N:

13.3%;

talált:

C: 47.5,

H: 7.5,

N:

13.6%.

4. példa

4-(4-Bróni-benzoil)-piperazin-2,3-dikar bonsav (BBP)

1,74 g (0,01 mól) piperazin-2,3-dikarbonsavat feloldunk 1,2 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 20 ml vízben. A jéghideg oldathoz 30 perc alatt 2,2 g (0,01 mól) 4-bróm-benzoil-kloridot adagolunk. Az így kapott oldatot 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd éjszakén át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot Dowex-AG-l-acetát gyantaoszlopra visszük, 0,3 M ecetsavval eluáljuk és a ninhidrinre pozitív frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50%-os vizes etanolból átkristályosltjuk, így 800 mg 4—(4— -bróm-benzoil)-piperazin-2,3-dikarhonsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 218-220 °C.

Elemanalizis a Ci3Hi3N20sBr képletre: számított: C: 43.7, H: 3.7, N: 7.8%;

talált: C: 43.4, H: 3.8, N: 7.8%.

Az alábbi I. táblázat a találmány szerint előállított vegyületek H'MMR spektrumainak felvételénél kapott kémiai eltolódásokat adja meg (é-érték ppm-ben). A spektrumokat Joel FX 200 Mz készüléken vettük fel, a minták

koncentrációi: 30-40 mg/ml D2O.

5. példa

3-{ (i)-2-Ka v boxi-piperazin-4-il]-propil-1 -- foszfonsav-mononátriumsó 5

252 g 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]- propil-l-foszfonsavat (CPP) feloldunk 1 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldatot csökkentett nyomáson 0,1 ml-re bepérol-10 juk, és 2 ml elanolt adunk hozzá erőteljes rázás közben a nátriumsó leválasztására. A kapoLt szuszpenziót csökkentett nyomáson bepóroljuk, és a maradékot alkoholban ismét szuszpendáljuk, majd az oldószert újból el- 15 párologtatjuk. 280 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér higroszkópos por alakjában, amely előzetes lágyulás után bomlás közben 240 °C-on olvad. A termék elektroforetikus mobilitása 4 pH értéken azonos a CPP-vel 20 (0,2 x glutamát). ^-NMR spektruma (D2O-ban): 1,40, 1,53, 1,70, 1,87, 2,35, 2,55, 2,73, 2,85, 3,04, 3,26, 3,54, 3,75 ppm.

25 6. példa

3-f (±)-2-Kar boxi-pipe razin-4-il]-prop-l-enil-foszfonsav

30 Az 1. példa a) pontjában leírt módon piperazin-2-karbon savat dietil- 3-bróm-prop-1- -enil-l-foszfonáttal reagáltatva, majd a kapott terméket az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon hidrolizálva kapjuk a 35 cim szerinti vegyületet, amely 199 °C-on bomlás közben olvad.

6