198906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin származékok ciklodextrin zárványvegyületei és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 198906 B 8 6. példa 3,877 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20- -dimetil-3-oxa-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin~l2-tercier-butil-ész-tert 11,7 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk, a 'szennyezéseket dietil-éteres kirázással eltávolítjuk, és az oldatot vízzel 660 ml térfogatra feltöltjük. Ezután hozzáadunk 24,52 g /3-ciklodextrint, és az elegyet keverés közben az oldatlan részek feloldódásáig 26 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután léi óra alatt hozzáadagolunk 11,7 ml I N sósavat, majd a reakcióelegyet másfél órán át kevertetés közben 55 °C hőmérsékletre felmelegitjük, majd 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hűtjük; ezt követően 1 órán ót ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2,5 órán át 0 °C-on keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jeges vízzel mossuk, és az 5. példában megadott módon szárítjuk. a) Ily módon 22,53 g (hozam: 89,2%), gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyagot kapunk, amely 7,2% vizet tartalmaz. b) Ily módon 21,0 g, gördülékeny részecskékből álló, kristályos nedvszívó anyagot kapunk, amelynek hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint: 14,3%. 7. példa 14,30 g ß-ciklodextrinl 50 °C hőmérsékleten feloldunk 205 ml vízben, és fél óra alatt, keverés közben hozzácsepegtetjúk 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 6 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 1 óra alatt 23 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 órán ót ezen a hőmérsékleten, és végül 18 órán át 0 °C-cn keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jeges vízzel mossuk, és az 5. példában megadott módon száritjuk. a) Ily módon 14,155 g (hozam: 95,8%), gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyagot kapunk, amelynek víztartalma: 7,6%, ás hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint 9,9%. b) Ily módon 13,1 g, gördülékeny részecskékből álló, nedvszívó, kristályos anyag :>t kapunk, amelynek a hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint: 10,7%. 8. példa (5E)-(16S)-13,14,18,18,l9,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karba-prosztaglandin-Iz-ß-ciklodextrin-klatrát. Ezt a vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon eljárva (5E)-{ 16S)-13,14,18,18,- 19,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karba-prosztaglandin I2 és /3-ciklodextrin-klatrát reakciójával állítjuk elő. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-analógok /3-ciklodextrin-zárványvegyületeinek előállítására, ahol Rí jelentése hidrogénatom, A jelentése transz-CH=CH- képletű csoport, vagy -CsC- képletű csoport, 15 W jelentése -CH2(OH)- csoport, 15 16 D jelentése -CH - (CH2)n' csoport, ahol I CIb n’ értéke 0-3, E jelentése -G=C- képletű csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporl, R3 jelentése hidroxilcsoport, ^ n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5, és X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű karbaciklin-analógot - amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy sóját, előnyösen nátrium-sóját gyógyászatilag elfogadható minőségű etanolban, acetonban vagy dietil-éterben feloldjuk, és az oldatot 25 “C és 60 °C közötti hómérsékor létén ß-ciklodextrin vizes oldatával reagóltatjuk, majd adott esetben az (I) általános képletű vegyület /3-ciklodextrin zárványvegyületét sójából savval felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (I) általános képletű, Rx helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó észter nátrium-hidroxiddal történő elszappanosításával előállított nátrium-sót alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)~ -(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-/3-ciklodextrin-zárványvegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2 alkoholos oldatát 25 °C és 60. °C közötti hőmérsékleten /3-ciklodextrin vizes oldatával reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-/5-ciklodexti’in-zárványvegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5E)—(16S)—13,14,-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehid ro-6a-kar baprosztaglandin-12 alkoholos oldatát és /3-ciklodextrin vízzel készült oldatát 25 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, reagáltatjuk. 6
