198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

18

A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a 4-amino-7-klór-5,6-heptadiénsavat is a

megfelelő kiindulási vegyületekből.

IR (KBr): 1965, 1575 cm*1.

'H NMR (Ü20) 5: 1,9-2,5 (m, 4M, -CH2CH2-), 5

4,05 (in, 1H, >CHN3, 5,95 (t, 1H, J=6 IIz, -HC=CO, 6.62 (dd. 1H, -MC(C1)=CC).

“C NMR (DzO) 5: 31,7 (-CH2CHNQ, 36,0

(-CH2CO-), 52,3 OCHNO, 95,8 (-HC=CO- 101,38, 101,51 (-HC(C1)=C<), 183,7 10

(-CO2-), 204,8 (>C=C=CC).

MU 198902

16. példa

15

4-Amino-5,6-heptadiénsav-etilészter-hidroklorid

4-amino-5,6-heptadiénsavhoz vízmentes etanolban, 0 °C hőmérsékleten gáz alakú só- 20 savat adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd etil-acetát és éter elegyéből kikristélyositjuk a cím szerinti terméket; op.: 81-83 °C.

IR (KBr): 1952, 1710 cnr1.

’H NMR (D2O) <$: 1,3 (t, 3H, J=6,9 Mz, -CHs),

1,9-2,8 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,95 (ni, 1H, 30

}CHN<), 4,2 (q, 2H, J=6,9 Hz, -OCM2-),

5,0- 5,4(m, 3H, H2C=C=CH-).

Elemzési adatok a CsIIi6ClN02 képlet

alapján:

számított

értékek:

C 52,56%, N 6,87%;

H 7,84%,

35

talált

értékek:

C 52,45%, H 6,98%.

H 7,95%,

40

17. példa

4- Amino-5-metil-7-klór-5,6-heptadiénsav 45

5- (l-Hidroxi-l-met.il-prop~2-in-l-il)-2- -pirrolidon toluolos oldatához szobahőmérsékleten 4,0 ekvivalens piridint és 1,5 mól-ekvivalens tionil-kloridot adunk. A reakció ele- ^0 gyet 4 napig állni hagyjuk, azután hideg vizet adunk hozzá, etil-acetáltal ismételten extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes mag- ^5 nézium-szulfáttal szárítjuk és bepereljük. A maradékként kapott olajszerű terméket szili— kagélen történő kromatografálással tisztítjuk;

ily módon 5-(l-metil-3-klór-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon (IR: 1960 cm-1) és 5-(l-me- 60 tilén-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon (IR:

2100 cm*1) 1 : 1 arányú elegyét kapjuk. Ezt

az elegyet tetrahidrofurán és 20%-os sósavoldat 1 : 1 arányú elegyében 2 napig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a ®5

reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Az elkülönített vizes fázist egy Ag 50 W x 8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vezetjük keresztül, majd 20% piridint tartalmazó vízzel eluálunk. Az eluátum koncentrátumát nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-18) tisztítjuk, amikor is két diasztereomer allén-származékot különítünk el: 4-amino-5-metil-7-klór-5,6-heptadiénsav:

IR (KBr): 1962, 1545 cm*1;

’H NMR (D2O) 6: 1,93 (d, 3H, J=2,2 Hz, -CH3),

1,9-2,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,9 (m, 1H,

>CHN<), 6,49 (m, 1H, -HC=C<); tőmegspektrum (M ± Cl 154): 102, 84; 4-amino-5-metilén-6-heptinsav:

IR: 3165, 2130, 1610, 1540 cm*1;

’H NMR (D2O) é: 1,9-2,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 2,58 (s, 1H, > C=CH-), 2,96 (m, 1H,

>HCN<), 5,8 (d, 2H, J=7,3 Hz, H2C=C').

B

13. példa

transz-4-Amino-2,5,6-heptatriénsav

4-Amino-5,6-heptadiénsav-etilészter-hidroklorid egy mól-ekvivalens trietil-amint tartalmazó kloroformmal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,0 mól-ekvivalens di-terc-butil-dikarbonótot adunk. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap kloroformmal hígítjuk a reakcióelegyet, majd vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumba bepároljuk. Maradékként 4-N-terc-butoxikarbonil-5,6-heptadiénsav-etilésztert kapunk olajszerü termék alakjában. Ezt a terméket vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és -70 °C hőmérsékleten, argon-gázlégkörben cseppenként hozzáadjuk 2,2 ekvivalens LDA (lítium-dietil-amid) oldatához.

A hozzáadás befejezése után 1 órával

1,0 ekvivalens fenil-szelénium-bromidot adunk a reakcióelegyhez, Sharpless és munkatársai - J. Am. Chem. Soc., 6137, 1973 - módszere szerint. Egy óra múlva a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 10%-os ecetsavoldatot adunk hozzá és diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással részleges tisztításnak vetjük alá; ily módon 3 allén-származék terméket kapunk: 1. reagálatlan kiindulási anyag, 2. 4-N-terc-butoxikarbonil-2-fenil-szelenil-5,6-heptadiénsav-etilészter és 3. N-terc-butoxikarbonil-5-(l,2-propadien-l-il)-3-fenil-szelenil-2-pirrolidon.

Az allénszármazékok mintáját metanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 3,0 ekvivalens nátrium-jodátot adunk hozzá. Az elegyet éj-11