198902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-allenil-gamma-amino-vajsav-származékok és ezetek tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
12 HU 198902 B éterben szuszpendáljuk. A -20 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 15,3 ml metil-litiumoL, amikor is sárga szinű szuszpenziót kapunk, amely azután homogén homályos sárga oldattá alakul. 5 Ezt a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként 260 mg 5-(l-acetoxi-l-metil-prop-2-in-l-il)-2-pirrolidon 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a fenti módon elkészített és felesleg- jq ben levő (8,0 ekvivalens) mennyiségű litium-dimetil-kuprát-oldathoz. Az elegyet 3 óra hosszat tovább keverjük, majd -78 °C hőmérsékleten 5 ml metanolt adunk hozzá. 5 perc múlva 40 ml telített jg ammónium-klorid-oldatot, majd 30 ml 0,8 mólos ammónium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a vizes fázist kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egye- 20 sített kloroformos kivonatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidon és 25 5-{l-metil-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidon 4 : 1 arányú elegyéből áll. Az 5-(l-metil-l,2- -propadien-l-il)-2-pirrolidont nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-18, 50% metanol és víz elegye) különítjük el az 5-(l-me- 3q til-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidontól. 5-(l-Metil-l,2-propadien- l-il)-2-pirrolidon: IR (tisztán): 3100-3400, 1951, 1670 cm'1. ■H NMR (CDCb) 6: 1,7 (t, 3H, -CHs), 1,9-2,5 35 (m, 4H, -CHz-), 4,0-4,2 (m, 1H, >CHN<), 4.7- 4,9 (m, 2H, HzC=C=CO, 5,8 (széles, 1H, -NH-). 5-(l-Metíl-l,2-butadien-l-il)-2-pirrolidon: 40 IR (tisztén): 3950, 1680 cm'1. ’H NMR (CDCb) 5: 1,55-1,7 (m, 6H, -CHa), 1.8- 2,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,95-4,2 (m, 6H, jíCHNO, 5,0-5,3 (m, 2H, -HC=C=CH-), 5,7 ppm (széles, 1H, -NH-). 45 13C NMR (CDCb) mindkét diasztereomer 6: 200,6 (>C=C=C0. 178,3 (-CO-), 99,7 f-C(CH3)=C=CH(CH3], 87,8, 87,7 [-C(CH3)=C=Cil(CH3)], 14,8 14,2 (CHaC= C=C CHa). rn 8 11 8. példa 4-Amino-5-metil-5,6-heptadiénsav gg Az 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2-pirrolidont a kővetkező módon alakítjuk át 4- -amino-5-metil-5,6-heptadién-savvé: 140 mg 5-(l-metil-l,2-propadien-l-il)-2- gQ -pirrolidont 10 ml 20%-os sósavoldatban, argon-gézlégkörben 2 óra hosszat keverünk 80 °C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazáséval. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a termék mintáját egy RP-18 ad- gg szorbenssel töltött rövid oszlopra visszük, majd vízzel elítélünk. Az eluátumból liofilizálés útján kapjuk a 4-amino-5-metil-5,6-heptadiénsavat, pelyhes fehér termék alakjában, amely bomlás közben 140 °C-on olvad. IR (KBr): 1958, 1640 cm'1. ’H NMR (DzO) 6: 1,75 (p, 3H, -CH3), 1,9-2,45 (m, 4H, -CH2-, 3,75-3,9 (m, 1H, >CHN<), 5,0 (m, 2H, CH2=C=C<). Az 5., 6. és 7. példában leírt módon előállított közbenső termékekből, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával, a jelen példában ismertetett módon állítjuk elő az alább felsorolt további hasonló vegyületeket: 4-amino-5-etil-5,6-heptadíénsav, 4-amino-5-fenil-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-(4-klór-fenil)-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-(feníl-propil)-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5,7-dimetil-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-butil-5,6-heptadiénsav, 4-amino-5-metil-5,6-oktadiénsav, 4- amino-5-butil-5,6-oktadiénsav, 5- amino-6-metil-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,8-dimetil-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6-butil-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,7-dodekadiénsav, 5-amino-6,8-dibutil-6,7-dodekadiénsav. 9. példa 4-Amino-5,6-heptadiénsav-oktilészter-p-toluol-szulfonsav-só 60 mg 4-amino-5,6-heptadiénsav, 1 ml oktanol és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét 10 ml benzolban egy Dean-Stark-féle készülékben 2 napig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazáséval. A benzolt és az oktanol feleslegét azután vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékot acetonnal felvesszük és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz étert adunk. így a 4-amino-5,6-heptadién sav-ok tilészter p-toluolszulfonsav-sója kristályosodik ki az oldatból; op.: 87-88 °C. IR (KBr): 2500-3300, 1957, 1725 cm'1. ’H NMR (CDCb) ó: 0,8-2,5 (m, 2H), 2,37 (s, CIbPh-), 3,75 (m, 1H, >CHNO, 4,0 (t, 6,4 Hz, -OCH2-), 4,8 (dd, 2H, H2C=C=CO, 5,15 (m, 1H, CH=C=C0. 7.15 (d, 2H, CHsPhSCb-), 7,77 (d, 2H, CH3PhS03-), 8,05 ppm (széles, 3H, -NH-, -OH). Elemzési adatok: a C22H35NO5S képlet alapján számított értékek: C 61,77%, H 8,03% N 3,15%, S 7,7%; talált értékek: C 62,09%, H 8,29%, N 3,29%, S 7,53%. 8
