198899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

HU 19889!) B 1. táblázni

8

A példa Hozam o.p. Elemzési eredmények (%)

sorszáma

R1

ni

n

(%)

m

Számíl.ott/Talált

6.

H

2

3

69.8

86-88

C: 67.18 66.90

H: 7.25 7.27

7.

H

3

4

87.9

62-64

0: 68.16 68.21

H: 7.63 7.65

8.

H

4

3

72.2

47-48

0: 68.16 68.00

H: 7.63 7.58

9. példa 15

4-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2--propil-fenoxi)-propoxi/-3-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter

20

1) 4-/6-acetil-3-{3-hidroxi-fenoxi)-2- -propil-fenoxi/-vajsav-etil-észLer

5,0 g, az 1. példa 2) lépésében ismertetett módon előállítható 4-(6-acetil-3-hidro\i-2-propil-fenoxi)-vajsav-etil-észter, 1,6 g 3- 25 -klór-l-propanol, 4,5 g kálium-karbonét és 0,1 g kálium-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyét keverés közben 100 °C-on tartjuk 3 órán ét, majd ezután a reakoióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át áll- 30 ni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagé- 35 len oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluélószerként először benzol és eUil-acetát 4:1, majd 7 : 4 térfogatarányú elegyét használva, így 4,7 g (79,1%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. 40

2) 4-/6-acetil-3-(3-klór-propoxi)-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter

4,27 g 4-/6-acetil-3-(3-hidroxi-fenoxi)-2- -propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter és 1,79 g trifenil-foszfin szén-tetrakloriddal készült 45 elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 26 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 9 : 1 térfogataráriyú ele- 50 gyét használva. így 1,87 g (78,4%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.

3) 4-/6-acetil-3-/3-(4-aceti]-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi/-3_-propil-feri- 55 oxi/-vajsav-etil-észter

1,26 g 4-/6-acetil-3-(3-klór-propoxi)-2- -propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter, 0,7 g 2’,- 4’-dihidroxi-3'-propil-acetofenon, 0,9 g kálium-karbonát és 0,05 g kálium-jodid 7 ml di- 60 metil-formamiddal készült elegyét 70 °C-on keverés közben 6 Arán át melegítjük, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, és az így kapott. vizes hígítást etil-acetáttal extraháljuk.

Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nál- 65

Huni-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A naradékot szilikagélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk, eluálószerként először benzol és elil-acetáL 15 : 1, majd 9 : 1 térfogatarár,yű elegyét használva. így 0,9 g (50,7%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 77-79 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

10. pél da

4-/6-aoetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2- - propil-fenoxi )-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-nál.riumsó

0,8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz hozzáadunk 0,1 4-/6-acetil-3-/3-(4--acet.il-3-hid roxi-2-propil-fe noxi)-propoxi/-2- -propil-fenoxi/-vajsavat, majd az így kapott keveréket addig melegítjük, míg a vegyület tökéletesen fel nem oldódik. Az oldathoz ezután 20 ml etanoll adunk, majd bepárlást végzünk. A képződött csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűréssel elkülönítjük. A nyers k Hatályokat etanolból átkristályosítjuk. így 0,042 g (38,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületel. kapjuk 115-118 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C29H3sOsNa • 1,5 HzO képlet alapján:

számított: C % - 62,02, H % = 6,82;

talált: C % - 62,07, H % = 6,82.

7 KísérlfLi példa

Tengeri malacoknál hörgőösszehúzódás gátlása

30 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott nátrium-penlobarbilállal közel 450 g tömegű, hím Hartley-tengeri malacokat érzéstelenítünk, majd a Lranszpulmonáris nyomás változásait Konzett és Rössler általi kidolgozott módszer módosított változatával mérjük mesterséges lélegeztetés mellett. Az említett módszert Harvey, J. és munkatársai a J. Pharmacol. Method. ,9. 147-155 (1983) szakirodalom helyen ismertetik. A juguláris véna útján hörgőösszehúzódást, váltunk ki leukotrién Tó bólusz-injektálása útján intravénásán

6