198844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új galenikus késleltetett hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 198844 B 2 > A találmány tárgya eljárás új, a hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosító (retard) galenuszi gyógyszerkészítmény előállítására. Közelebbről, a találmány farmakológiailag hatásos anyagok olyan gyógyszerformáinak elő- 5 állítására vonatkozik, amelyek a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosítják, és különösen e hatóanyagok olyan, szilárd diszperziós formáinak előállítására vonatkozik, amelyek lehetővé teszik a ható- 10 anyag késleltetett felszabadulását vizes közegben. Hatóanyagoknak szilárd diszperzióba vagy oldatba való beágyazásával mindeddig csupán a hatóanyag gyorsított ütemű felsza- 15 badulását tudták megvalósítani: ismertek gyógyszerek szilárd diszperziós formái például a 2 549 740 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, amelyben grizeofulvin polietilénglikollal előállított 20 szilárd diszperzióit ismertetik. A grizeofulvin lassú oldódását (lásd a 11. oldalon a 4-5. sorokban) és ennek következtében csekély biológiai értékesülését úgy javították, hogy a grizeofulvinból polietilénglikolban szilárd 25 diszperziót állítottak elő. A konkrétan leirt gyógyszerforma - tabletta - előállítása során a tabletta szétesését elősegítő szert (tabletta-dezintegránst) kellett adni a szilárd diszperziós granulátumhoz, mert a grizeofulvin 30 lényegesen megjavított oldódási sebessége ismét csökkent. A tabletták előállítása során alkalmazott nyomás hatására a tabletta részecskéi között tekintélyes mértékű kohéziós erő lépett fel a polietilénglikol molekulái kö- 35 zött fennálló erős kohézió következtében. A tabletta szétesését elősegítő szert - térhálósított poli(vinilpirrolidon)-t - abból a célból adták a granulátumhoz, hogy visszaállíthassák a tabletta granulátum-részecskéinek 40 eredeti alakját, ahol a grizeofulvin gyorsabban oldódó alakban volt jelen. A vízben oldható polietilénglikol a vizes közeggel érintkezve a granulátumból diffúzió útján távozik (a vizes közeg extrahálja), s 45 ennek következtében a finom eloszlású grizeofulvin képessé válik a gyors oldódásra. A 2 546 577 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat szerint vízben nehezen oldódó ergotamin-vegyületek 50 sóinak (különösen a dihidroergotamin-metáft* szulfonátnak, dihidroergokrisztin-metánszulfonátnak, dihidroergokriptin-metánszulfonátnak és dihidroergokornin-metán-szulfonátnak) az oldódási sebessége és felszívódása 55 megvalósítható, ha a sók polialkilénglikolokkal - különösen 10 000-nél nagyobb molekulasúlyú poli( vinil-pirrolidon)-nal - alkotott szilárd oldatok alakjában vannak jelen, a fentebb említett hatóanyagoknak raetánszulfo- 60 nát-só alakjában a vízben való oldhatóságuk 0,01%-nál nagyobb, és ebben a vonatkozásban különböznek a találmány szerint alkalmazott hatóanyagoktól. A 0 078 430 számú európai közrebocsátási irat szerint dihidropiridin-származékok - különösen a nifedipin és a nimodipin - oldódási sebességének növelése és a felszívódás biztosítása úgy érhető el, hogy ezeket a hatóanyagokat például 25 000-es molekulaBÚlyú poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt kis mennyiségű cseppfolyós szerves oldószerben oldják, aminek során a szilárd részecskék éppen csak feloldódnak, majd ezt az oldat nagy abszorpciós képességű szilárd vivóanyagokkal keverik és granulálják, aminek következtében a szerves oldószer elpárolog. A szilárd poli(vinil-pirrolidon)-ban a hatóanyag oldott állapotban van, és vizes közeggel való érintkezéskor az oldódási sebessége nagyobb. Ezeket az ismert termékeket mindkét sajátságuk megkülönbözteti a találmány szerinti eljárással előállított készítményektől. A 987 588 számú kanadai szabadalmi leírás szerint vízben nehezen oldható gyógyszerhatóanyagok oldódási sebessége és biológiai értékesülésük növekszik, ha e hatóanyagok polietilén-glikolokkal és más, vízben oldható mátrix anyagokkal - így pentaeritrittel, pentaeritril-tetraacetáttal vagy citromsavval- alkotott diszperziók alakjában vannak jelen. A digitoxin, 17-metil-tesztoszteron, perdnizolon-acetát és a hidrokortizon-acetát- amelyek ismert gyógyszerek - a mátrix anyagában 5%-ig terjedő koncentrációkban vannak jelen, s így olyan diszperziókat képeznek, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított diszperzióktól különböznek. A grizeofulvin vízben való oldhatósága - amint ezt fentebb említettük - 0,01%-nál nagyobb, ezért különbözik a találmány értelmében alkalmazott hatóanyagoktól. Azt találtuk, hogy ha vizben gyakorlatilag oldhatatlan, farmakológiailag hatásos anyagok szilárd diszperzióit alkalmazzuk egy ilyen mátrixanyagban, akkor vizes közegben az oldódási sebesség várhatóan jelentős növekvése nem figyelhető meg: ellenkezőleg, az oldódási sebesség csökken a biológiai értékesítés lényeges csökkenése nélkül. Azt találtuk továbbá, hogy az oldódási sebesség csökkenése a hatóanyag összefüggő (koherens) kristályformájának tulajdonítható (az alábbiakban ezt a kristályformát .másodlagos szerkezef-nek nevezzük), 3 ez a forma akkor is megtartható, ha a vízben oldható mátrixanyag vizes közeggel, például vízzel érintkezve eltávozik. A másodlagos szerkezet kialakítása céljából előnyös, ha a hatóanyag a szilárd diszperzióban 5%-nól nagyobb koncentrációban van jelen, és ennek több, mint 5 tömeg%-a kristályos formában van, előnyösen 5 mikrométernél kisebb átmérőjű részecskék alakjában, amelyek vízben való oldhatósága 0,01%-ig terjed, előnyösen 0,005 tömeg%-nál kisebb. 3
